Właściwości farmakodynamiczne lenalidomidu

Lenalidomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki o działaniu immunosupresyjnym” i jest klasyfikowany pod kodem ATC: L04AX04. Lek ten charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania obejmującym aktywność immunomodulacyjną, przeciwnowotworową, antyangiogenną oraz proerytropoetyczną.¹

Mechanizm działania molekularnego

Podstawowym elementem mechanizmu działania lenalidomidu jest jego bezpośrednie wiązanie z cereblonem, który stanowi kluczowy składnik kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera również białko DDB1 (ang. DDB1 – deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1).²

W komórkach hematopoetycznych, po związaniu się z cereblonem, lenalidomid rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, będące czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Proces ten prowadzi do ubikwitynacji tych białek, a następnie ich degradacji, co w konsekwencji wywołuje bezpośredni efekt cytotoksyczny oraz działanie immunomodulacyjne.³

Działanie przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje selektywne działanie przeciwnowotworowe poprzez hamowanie proliferacji oraz indukcję apoptozy określonych typów nowotworowych komórek hematopoetycznych. Dotyczy to szczególnie:

• Nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego
• Komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego
• Komórek z delecjami w obrębie chromosomu 5

⁴

W przypadku zespołów mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q, lenalidomid działa wybiórczo na nieprawidłowy klon komórek, intensyfikując proces apoptozy komórek posiadających tę delecję.⁵

Działanie immunomodulacyjne

Lenalidomid wzmacnia odpowiedź immunologiczną organizmu poprzez:

• Zwiększenie odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększenie liczebności komórek NK, T i NKT

⁶

Szczególnie interesującym aspektem działania lenalidomidu jest jego synergistyczne działanie z rytuksymabem. Skojarzenie tych dwóch leków prowadzi do wzmocnienia cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) wobec komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.⁷

Dodatkowe właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także szereg innych aktywności biologicznych, które przyczyniają się do jego skuteczności terapeutycznej:

• Właściwości antyangiogenne – lenalidomid hamuje angiogenezę poprzez blokowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz hamowanie powstawania mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty

⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały dokładnie zbadane w szeregu wieloośrodkowych badań klinicznych, które objęły różne grupy pacjentów z chorobami hematologicznymi:⁹

• Sześć badań klinicznych fazy III u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III u pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Jedno badanie kliniczne fazy III i jedno badanie fazy II u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Jedno badanie fazy III i jedno badanie fazy IIIb u pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

Leczenie podtrzymujące lenalidomidem po ASCT

Szczególnie istotne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym pochodzą z dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo. Badania te to: CALGB 100104 i IFM 2005-02.¹⁰

Charakterystyka badanych pacjentów

Do badań zakwalifikowano pacjentów w wieku od 18 do 70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu.¹¹

Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo w ciągu 90-100 dni po przeszczepieniu autologicznych komórek macierzystych (ASCT). Łącznie zrandomizowano 460 pacjentów: 231 do grupy lenalidomidu i 229 do grupy placebo. Grupy były wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby.¹²

Dawkowanie w leczeniu podtrzymującym

W leczeniu podtrzymującym zastosowano następujący schemat dawkowania:¹³

• Dawka początkowa: 10 mg raz na dobę w dniach od 1 do 28 powtarzanych 28-dniowych cykli
• Po 3 miesiącach, w przypadku braku toksyczności ograniczającej dawkę, możliwe było zwiększenie dawki do 15 mg raz na dobę

Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.¹⁴

Punkty końcowe i wyniki badania

Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności leczenia był czas przeżycia bez progresji (ang. PFS – progression free survival) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Należy zaznaczyć, że badanie nie zostało zaprojektowane z przeżywalnością ogółem jako pierwszorzędowym punktem końcowym.¹⁵

Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Pacjenci z grupy placebo mieli wówczas możliwość przejścia na leczenie lenalidomidem przed wystąpieniem progresji choroby.¹⁶

Analiza wyników PFS w momencie odślepienia (z okresem obserwacji 15,5 miesiąca, dane zebrane do 17 grudnia 2009 r.) wykazała:<sup data-drug="Lenalidomide Pharmascience" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki PFS w momencie odślepienia po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 17 grudnia 2009 r. (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p 17

• 62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR=0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001)
• Mediana ogólnego PFS wynosiła:
  • 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie przyjmującej lenalidomid
  • 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo

Korzyści w zakresie PFS obserwowano zarówno u pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą, jak i u tych, którzy jej nie uzyskali.¹⁸