Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania lenalidomidu w kontekście ciąży

Ze względu na udowodnione działanie teratogenne lenalidomidu, które wynika z jego strukturalnego podobieństwa do talidomidu, stosowanie tego leku wymaga szczególnej ostrożności. Lenalidomid wywołuje u małp wady wrodzone podobne do tych obserwowanych po stosowaniu talidomidu i należy spodziewać się podobnego działania teratogennego u ludzi podczas stosowania w ciąży.¹

Wszyscy pacjenci muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Program ten obejmuje szczegółowe wytyczne dotyczące antykoncepcji, badań ciążowych i edukacji pacjentów.²

Kryteria dla kobiet niemogących zajść w ciążę

Pacjentkę uznaje się za niemogącą zajść w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:³

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w okresie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy

Wymogi programu zapobiegania ciąży

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, muszą rozumieć i przestrzegać następujących zasad:⁴

• Rozumieć ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• Stosować skuteczną antykoncepcję bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu
• Przestrzegać zaleceń dotyczących antykoncepcji nawet w przypadku braku menstruacji
• Rozumieć i stosować skuteczne metody antykoncepcji
• Natychmiast konsultować się z lekarzem w przypadku podejrzenia ciąży
• Rozpocząć leczenie tylko po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego
• Wykonywać testy ciążowe co najmniej co 4 tygodnie (z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów)

Mężczyźni przyjmujący lenalidomid muszą również przestrzegać określonych zasad bezpieczeństwa ze względu na obecność lenalidomidu w spermie:⁵

• Rozumieć ryzyko teratogenności w przypadku stosunku z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę
• Stosować prezerwatywy podczas stosunków z kobietą w ciąży lub mogącą zajść w ciążę, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet jeśli mężczyzna przeszedł wazektomię) – przez cały okres leczenia i co najmniej 7 dni po jego zakończeniu
• Informować lekarza w przypadku zajścia w ciążę przez partnerkę podczas leczenia lub krótko po jego zakończeniu

Metody antykoncepcji

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez minimum 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu oraz podczas przerw w leczeniu.⁶

Do zalecanych metod antykoncepcji należą:⁷

• Implanty antykoncepcyjne
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• Współżycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)
• Pigułki zawierające tylko progesteron (np. dezogestrel)

Uwaga: Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane.⁸

Monitorowanie przez testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę należy wykonywać testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego:⁹

• Przed rozpoczęciem leczenia – w trakcie wizyty, podczas której przepisano lenalidomid lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek (jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie)
• Co 4 tygodnie w trakcie leczenia, włącznie z przerwami w dawkowaniu
• Co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (z wyjątkiem pacjentek po sterylizacji przez podwiązanie jajowodów)

Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.¹⁰

Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych

Stosowanie lenalidomidu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, które należy uwzględnić podczas terapii.¹¹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) jest zwiększone szczególnie:

• U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem
• W mniejszym stopniu u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem
• Jeszcze mniejsze ryzyko występuje u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem w monoterapii¹²

Choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (zawał mięśnia sercowego, epizody naczyniowo-mózgowe) jest również zwiększone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, a mniejsze podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.¹³

Czynniki ryzyka i profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy takimi jak:¹⁴

• Wcześniejsze epizody zakrzepicy
• Palenie tytoniu
• Nadciśnienie tętnicze
• Hiperlipidemia
• Jednoczesne stosowanie czynników wpływających na erytropoezę

Zalecane postępowanie obejmuje:¹⁵

• Ścisłe monitorowanie objawów podmiotowych i przedmiotowych zakrzepicy
• Informowanie pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów takich jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki kończyn
• Rozważenie profilaktycznego stosowania leków przeciwzakrzepowych, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka
• Przerwanie leczenia lenalidomidem w przypadku wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych i wdrożenie standardowej terapii przeciwzakrzepowej
• Możliwość ponownego rozpoczęcia leczenia lenalidomidem po ustabilizowaniu stanu pacjenta i opanowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych, z jednoczesnym stosowaniem terapii przeciwzakrzepowej¹⁶

Zaburzenia hematologiczne

Lenalidomid może powodować ciężkie zaburzenia hematologiczne, głównie neutropenię i trombocytopenię, które są głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę.¹⁷

Zasady monitorowania morfologii krwi

Kontrola morfologii krwi powinna obejmować:¹⁸

• Liczbę krwinek białych z rozmazem
• Liczbę płytek krwi
• Stężenie hemoglobiny i hematokryt

Częstotliwość badań kontrolnych:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• Następnie co miesiąc

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza schemat monitorowania jest bardziej intensywny:¹⁹

• Co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu
• Następnie na początku każdego cyklu

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym schemat monitorowania jest następujący:²⁰

• Co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni)
• Co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu
• Następnie na początku każdego cyklu

W przypadku wystąpienia cytopenii konieczne może być przerwanie podawania lenalidomidu lub zmniejszenie dawki.²¹

W razie neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Należy pouczyć pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.²²

Pacjenci i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie podczas jednoczesnego stosowania leków mogących zwiększać ryzyko krwawienia.²³

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

Ze względu na działanie przeciwnowotworowe lenalidomidu mogą wystąpić poważne powikłania takie jak reakcja typu „tumour flare” (TFR) oraz zespół rozpadu guza (TLS).²⁴

Szczególnie narażeni są pacjenci z dużym rozmiarem guza przed leczeniem. Wymagają oni dokładnego monitorowania, zwłaszcza w pierwszym cyklu leczenia i podczas zwiększania dawki.²⁵

Postępowanie w chłoniaku z komórek płaszcza

U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza zaleca się:²⁶

• Ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TFR
• Szczególną uwagę u pacjentów z wysokim wskaźnikiem prognostycznym MIPI lub z masywną chorobą (zmiana o średnicy ≥7 cm)
• Świadomość, że TFR może naśladować progresję choroby
• Leczenie objawów TFR 1. i 2. stopnia przy pomocy kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych

Nie zaleca się stosowania lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza z dużym rozmiarem guza, jeśli dostępne są inne opcje terapeutyczne.²⁷

Postępowanie w chłoniaku grudkowym

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym zaleca się:²⁸

• Ścisłe monitorowanie w kierunku TFR i TLS
• Kontrolę objawów TFR 1. i 2. stopnia przy pomocy kortykosteroidów, NLPZ i/lub opioidowych leków przeciwbólowych
• Odpowiednie nawodnienie i profilaktykę TLS oraz cotygodniowe badania biochemiczne w pierwszym cyklu lub dłużej, według wskazań klinicznych²⁹

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów stosujących lenalidomid raportowano występowanie:³⁰

• Reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego
• Reakcji anafilaktycznych
• Ciężkich reakcji skórnych, takich jak:
  • Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
  • Toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
  • Osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Pacjenci powinni być poinformowani o objawach tych reakcji i konieczności natychmiastowego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia.³¹

Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji alergicznych:³²

• Zakończenie stosowania lenalidomidu w przypadku: obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, podejrzenia SJS, TEN lub DRESS
• Bezwzględny zakaz wznawiania leczenia po wystąpieniu powyższych reakcji
• W przypadku innych, mniej nasilonych reakcji skórnych – rozważenie przerwania lub zakończenia leczenia w zależności od stopnia ciężkości

Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci, u których wcześniej występowały reakcje alergiczne podczas leczenia talidomidem, ze względu na możliwe reakcje krzyżowe.³³

Pacjenci z ciężką wysypką w wywiadzie po leczeniu talidomidem nie powinni otrzymywać lenalidomidu.

Drugie nowotwory pierwotne

Stosowanie lenalidomidu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia drugich nowotworów pierwotnych (SPM – Second Primary Malignancies).³⁴

Obserwowano zwiększoną częstość występowania:

• Hematologicznych SPM (ostra białaczka szpikowa, zespoły mielodysplastyczne)
• Guzów litych
• Nieczerniakowych raków skóry (podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe)

Ryzyko jest szczególnie zwiększone u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem lub po przeszczepieniu komórek macierzystych.³⁵

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy uwzględnić ryzyko wystąpienia SPM. Lekarze powinni dokładnie badać pacjentów przed leczeniem i w trakcie terapii, stosując standardowe metody przesiewowe w kierunku wykrywania nowotworów oraz wdrażać odpowiednie leczenie w przypadku ich wykrycia.³⁶

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) stosujących lenalidomid istnieje ryzyko progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). Czynniki zwiększające to ryzyko to:³⁷

• Złożone zmiany cytogenetyczne
• Mutacja genu TP53

U pacjentów z MDS ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi szacowane skumulowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat wynosi 38,6%, w porównaniu do 13,8% u pacjentów z izolowaną delecją 5q.³⁸

U 20-25% pacjentów z MDS mniejszego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja genu TP53, co wiąże się z większym ryzykiem progresji do AML. W badaniu klinicznym MDS-004 wskaźnik progresji do AML w ciągu 2 lat wynosił 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 i tylko 3,6% u pacjentów negatywnych w tym teście (p=0,0038).³⁹

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania lenalidomidu u pacjentów z MDS związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.⁴⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem raportowano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne:⁴¹

• Ostra niewydolność wątroby
• Toksyczne zapalenie wątroby
• Cytolityczne zapalenie wątroby
• Cholestatyczne zapalenie wątroby
• Mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby

Czynniki ryzyka hepatotoksyczności mogą obejmować wcześniejsze wirusowe zapalenie wątroby, podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych oraz stosowanie antybiotyków.⁴²

Często obserwowano nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, które zazwyczaj były bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po normalizacji parametrów można rozważyć ponowne leczenie mniejszą dawką.⁴³

Zaleca się monitorowanie czynności wątroby, szczególnie u pacjentów:⁴⁴

• Z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie
• Przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zaburzać czynność wątroby
• Z niewydolnością nerek – ze względu na wydalanie lenalidomidu przez nerki⁴⁵

Zakażenia

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są bardziej podatni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. Wyższe ryzyko zakażeń obserwowano u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem niż u pacjentów przyjmujących lenalidomid w monoterapii.⁴⁶

Zakażenia ≥3. stopnia występowały w przebiegu neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów.⁴⁷

Pacjenci z czynnikami ryzyka zakażeń powinni być ściśle monitorowani. Wszystkich pacjentów należy poinstruować, aby niezwłocznie zgłaszali pierwsze objawy zakażenia (np. kaszel, gorączka), co umożliwi wczesne wdrożenie leczenia.⁴⁸

Reaktywacja zakażeń wirusowych

U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym:⁴⁹

• Reaktywację wirusa półpaśca, w tym rozsianą postać półpaśca, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych wywołane wirusem półpaśca lub oczną postać półpaśca
• Reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)

W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusowego kończyła się zgonem.⁵⁰

Zalecenia dotyczące zakażenia HBV:⁵¹

• Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badania w kierunku nosicielstwa HBV
• U pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV zaleca się konsultację z hepatologiem
• Zachować ostrożność przy stosowaniu lenalidomidu u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych
• Ściśle monitorować objawy aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

Podczas leczenia lenalidomidem raportowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki śmiertelne. PML może wystąpić od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem.⁵²

Przypadki PML zgłaszano najczęściej u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub po wcześniejszej chemioterapii immunosupresyjnej.⁵³

Zalecenia dotyczące diagnostyki i monitorowania PML:⁵⁴

• Regularne kontrolowanie pacjentów
• Uwzględnianie PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi, kognitywnymi lub behawioralnymi
• Poinformowanie pacjenta o konieczności powiadomienia partnera/opiekuna o leczeniu, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy
• W przypadku podejrzenia PML diagnostyka powinna obejmować:
  • Badanie neurologiczne
  • Rezonans magnetyczny mózgu
  • Analizę płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC (JCV) metodą PCR lub biopsję mózgu z badaniem na JCV
• Negatywny wynik PCR w kierunku JCV nie wyklucza PML
• W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie do czasu wykluczenia diagnozy
• W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia lenalidomidem

Nietolerancja leczenia u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Większą częstość nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) obserwowano u pacjentów:⁵⁵

• W wieku >75 lat
• Ze szpiczakiem w III stopniu zaawansowania
• Ze sprawnością w skali ECOG ≥2
• Z klirensem kreatyniny <60 ml/min

Pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem tolerancji lenalidomidu, szczególnie gdy jest on stosowany w terapii skojarzonej.

Zaćma

U pacjentów leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii, zgłaszano zwiększoną częstość występowania zaćmy. Zaleca się regularne kontrole okulistyczne.⁵⁶

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt Lenalidomide Pharmascience zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁷

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.⁵⁸

Niektóre dawki zawierają barwniki, które mogą wywoływać reakcje alergiczne:⁵⁹

• Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg: czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 5 mg i 7,5 mg: żółcień pomarańczowa (E110)
• Lenalidomide Pharmascience 10 mg: tartrazyna (E102), żółcień pomarańczowa (E110) i czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 15 mg: tartrazyna (E102) i czerwień Allura AC (E129)
• Lenalidomide Pharmascience 20 mg: czerwień Allura AC (E129)