Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Pharmascience

Badania przedkliniczne stanowią kluczowy element oceny bezpieczeństwa lenalidomidu, dostarczając istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, teratogennych oraz mutagennych przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach oceniających ostrą toksyczność lenalidomidu ustalono, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym przekraczały 2000 mg/kg masy ciała na dobę u gryzoni. Tak wysoka wartość minimalnej dawki letalnej wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą lenalidomidu. ^{2 000 mg/kg mc. na dobę u gryzoni.”>2}

Ocena toksyczności przewlekłej u szczurów obejmowała wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 26 tygodni. Głównym zaobserwowanym efektem toksycznym było odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych we wszystkich trzech grupach dawkowania, przy czym efekt ten był bardziej nasilony u samic. Poziom NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Level, czyli poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono na poniżej 75 mg/kg masy ciała na dobę. Ta wartość stanowi około 25-krotność dobowej ekspozycji u ludzi, ocenianej na podstawie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie).³

Toksyczność u naczelnych

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono również u małp, którym podawano lenalidomid doustnie w różnych dawkach i przez różne okresy:

• Podawanie dawek 4 i 6 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 20 tygodni skutkowało znaczną toksycznością, obejmującą:śmiertelność, znaczną utratę masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi, krwotok wielonarządowy, zapalenie przewodu pokarmowego, atrofię układu chłonnego oraz szpiku kostnego.⁴
• Podawanie niższych dawek – 1 i 2 mg/kg masy ciała na dobę przez okres do 1 roku – powodowało mniej nasilone, ale istotne zmiany, takie jak:odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu dawce stosowanej u ludzi, gdy porównamy wartości AUC.⁵

Toksyczność rozrodcza i teratogenność

Szczególnie istotne są wyniki badań teratogenności lenalidomidu przeprowadzone na małpach. Badanie nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę, wykazało, że lek powoduje poważne wady wrodzone u potomstwa eksponowanych samic. Zaobserwowano:

• Zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję (zarośnięcie) odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, obejmujące:
  • kończyny zgięte
  • kończyny skrócone
  • kończyny wadliwie rozwinięte
  • kończyny o braku rotacji
  • oligo- i/lub polidaktylię (zmniejszona lub zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów opisano również różnorodne zmiany narządów wewnętrznych (trzewi), takie jak:

• odbarwienie różnych narządów
• czerwone ogniska na różnych narządach
• obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• mały pęcherzyk żółciowy
• wadliwie rozwinięta przepona

Powyższe obserwacje jednoznacznie wskazują na silne działanie teratogenne lenalidomidu u naczelnych.⁶

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików. Zwierzętom podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę. Zaobserwowano następujące efekty:

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę, z wyraźną zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę
• Zmiany w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę

Istotnym jest, że pomimo wystąpienia tych efektów przy dawkach toksycznych dla samic, mogą one wynikać bezpośrednio z działania lenalidomidu na rozwijające się płody.⁷

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny lenalidomidu zarówno w układach in vitro, jak i in vivo. Badania te obejmowały:

Wszystkie przeprowadzone badania mutagenności wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁸

Potencjał karcynogenny

Należy zwrócić uwagę, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, co stanowi istotne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.⁹

Wnioski z przedklinicznych danych bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu ujawniają istotne ryzyko toksycznego działania na układ krwiotwórczy i limfatyczny, zwłaszcza w wyższych dawkach. Szczególnie niepokojący jest wyraźny potencjał teratogenny leku, obserwowany zarówno u małp, jak i u królików. Występujące wady wrodzone są poważne i różnorodne, obejmując zarówno wady anatomiczne narządów wewnętrznych, jak i zewnętrzne wady rozwojowe, zwłaszcza w obrębie kończyn.

Pozytywnym aspektem oceny bezpieczeństwa jest brak działania mutagennego we wszystkich przeprowadzonych badaniach, co sugeruje niskie ryzyko genotoksyczności lenalidomidu. Istotnym ograniczeniem jest brak danych dotyczących potencjału karcynogennego leku.¹⁰