Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid to związek posiadający asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch postaciach optycznie czynnych: S(-) i R(+). Lek jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% dla S(-) i 44% dla R(+). Największą rozpuszczalność lenalidomid wykazuje w 0,1 N roztworze HCl, choć generalnie dobrze rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) występuje stosunkowo szybko – już po 0,5 do 2 godzin od momentu podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników obserwuje się liniową zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi – stężenie maksymalne (Cₘₐₓ) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Ważną cechą farmakokinetyczną lenalidomidu jest brak znaczącej kumulacji leku przy wielokrotnym dawkowaniu.²

Spożywanie posiłków wpływa na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. U zdrowych ochotników równoczesne przyjmowanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu oraz posiłków wysokokalorycznych powoduje zmniejszenie wchłaniania leku, co manifestuje się około 20% zmniejszeniem powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżeniem wartości Cₘₐₓ w osoczu. Należy jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi lenalidomid był podawany bez uwzględniania przyjmowania pokarmu, a uzyskane wyniki potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo leku. W związku z tym lenalidomid może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.³

Badania populacyjne farmakokinetyki wskazują, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna niezależnie od rodzaju nowotworu układu krwiotwórczego.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu, stopień wiązania in vitro wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Należy zwrócić uwagę, że lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej w niewielkich ilościach (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, natomiast staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia terapii.⁵

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro dotyczących metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż sugeruje, że jednoczesne podawanie lenalidomidu z lekami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do metabolicznych interakcji. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na izoenzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani na transferazę glukuronylową UGT1A1. W związku z tym ryzyko klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu z substratami tych enzymów jest minimalne.⁶

Badania transporterów komórkowych wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu ważnych transporterów, takich jak: białko oporności raka piersi (BCRP), transportery z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transportery anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OATP1B1), transportery kationów organicznych (OCT1, OCT2), białko ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transportery kationów organicznych OCTN1 i OCTN2.⁷

Co więcej, badania in vivo wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Eliminacja lenalidomidu zachodzi głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym osiąga 90%, natomiast jedynie 4% leku wydalane jest z kałem. Substancja w niewielkim stopniu podlega procesom metabolicznym, o czym świadczy fakt, że 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu – hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio tylko 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.⁹

Istotną właściwością farmakokinetyczną jest fakt, że klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek przynajmniej częściowo jest wydalany drogą aktywnej sekrecji kanalikowej.¹⁰

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg na dobę wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin). Podobny zakres wartości okresu półtrwania obserwuje się u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.¹¹

Wpływ czynników pacjenta na farmakokinetykę lenalidomidu

Wiek

Mimo że nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, badania populacyjne obejmujące osoby w szerokim zakresie wieku (39-85 lat) nie wykazały zależności klirensu lenalidomidu od wieku. Należy jednak pamiętać, że u osób starszych częściej występuje obniżenie funkcji nerek, co może wpływać na farmakokinetykę leku. Z tego powodu u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz regularne monitorowanie czynności nerek.¹²

Zaburzenie czynności nerek

Farmakodynamika lenalidomidu jest znacząco zależna od funkcji nerek. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi wykazały, że wraz z pogorszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek. Wartość AUC wzrasta około:

• 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min. Należy podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cₘₐₓ jest podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

W przypadku pacjentów wymagających dializoterapii, warto odnotować, że około 30% dawki lenalidomidu zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu obejmowały również osoby z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (N=16), definiowanym jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN. Wyniki tych badań wykazały, że łagodne zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹⁶

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że następujące czynniki wewnętrzne nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego

¹⁷