Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Gedeon Richter 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu, pozwalających na ocenę potencjalnych zagrożeń przed wprowadzeniem leku do praktyki klinicznej. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy oraz potencjału mutagennego.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach oceniających ostrą toksyczność lenalidomidu wykazano, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły ponad 2000 mg/kg/dobę u gryzoni, co świadczy o stosunkowo niskiej toksyczności ostrej substancji czynnej. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>2}

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na dwóch modelach zwierzęcych:

• U szczurów – wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, z silniejszym efektem u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dzienna ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³
• U małp – stosowanie większych dawek (4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni) prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności, objawiającej się:
  • znaczną utratą masy ciała
  • zmniejszeniem liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
  • krwotokami wielonarządowymi
  • zapaleniem przewodu pokarmowego
  • atrofią układu chłonnego i szpiku kostnego

  ⁴

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę przez maksymalnie 1 rok) u małp obserwowano:

• odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• atrofię grasicy
• łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę, która odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi (na podstawie porównania wartości AUC)

⁵

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp otrzymujących lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań wskazują, że lenalidomid wykazuje wyraźne działanie teratogenne, powodując liczne wady wrodzone, w tym:⁶

1. Zewnętrzne wady wrodzone:
   • atrezja odbytu
   • wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
     • kończyny zgięte
     • kończyny skrócone
     • kończyny wadliwie rozwinięte
     • brak rotacji kończyn z/lub bez części kończyny
     • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
     • polidaktylia (zwiększona liczba palców)

U pojedynczych płodów małp obserwowano również różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, obejmujący:⁷

• odbarwienie narządów
• czerwone ogniska na różnych narządach
• obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• mały pęcherzyk żółciowy
• wadliwie rozwiniętą przeponę

Dodatkowe badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W tych badaniach zaobserwowano:⁸

Należy podkreślić, że chociaż efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być również przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwój płodowy.⁹

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym. W tym celu przeprowadzono szereg testów in vitro i in vivo:¹⁰

• Badania in vitro:
  • test mutacji bakterii
  • test z użyciem limfocytów ludzkich
  • test na komórkach chłoniaka myszy
  • test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • test mikrojąderek komórkowych szczura

Wszystkie przeprowadzone testy potwierdziły brak działania mutagennego lenalidomidu, zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć dodatkowych informacji na temat potencjalnego działania rakotwórczego leku w długoterminowej ekspozycji.¹¹