Wprowadzenie do farmakokinetyki lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem występującym w postaci mieszaniny racemicznej, zawierającej czynne optycznie formy S(-) i R(+) w stosunku około 56% do 44%. Obecność asymetrycznego atomu węgla w cząsteczce determinuje jego właściwości stereochemiczne. Pod względem rozpuszczalności lenalidomid wykazuje najlepszą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl, choć rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Proces wchłaniania

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo. Maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu leku. Właściwości farmakokinetyczne wykazują liniowość – zarówno Cₘₐₓ jak i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do przyjętej dawki. Co istotne, przy wielokrotnym dawkowaniu nie obserwuje się znaczącej kumulacji leku w organizmie.²

Warto podkreślić, że obecność pokarmu może wpływać na farmakokinetykę lenalidomidu. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych powoduje obniżenie wchłaniania leku, prowadząc do zmniejszenia AUC o około 20% oraz Cₘₐₓ o 50%. Niemniej jednak, w kluczowych badaniach klinicznych rejestracyjnych przeprowadzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid był podawany bez uwzględniania posiłków. W związku z tym, w praktyce klinicznej lenalidomid może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Na podstawie populacyjnych badań farmakokinetycznych stwierdzono, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest porównywalna u pacjentów z różnymi wskazaniami terapeutycznymi, tj. szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja w organizmie

Lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że stopień wiązania z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

W kontekście bezpieczeństwa stosowania, istotne jest, że lenalidomid może być obecny w spermie ludzkiej w bardzo małych ilościach (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Lek staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁶

Metabolizm i eliminacja

Szlaki metaboliczne

Badania in vitro metabolizmu u ludzi dostarczyły ważnych informacji na temat przemian metabolicznych lenalidomidu. Lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co ma istotne implikacje kliniczne – podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno prowadzić do istotnych klinicznie interakcji metabolicznych. Lenalidomid nie wykazuje także działania hamującego na izoenzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1. Oznacza to, że ryzyko istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu z substratami tych enzymów jest niewielkie.⁷

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportowych, w tym białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Lenalidomid nie wykazuje również działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Procesy eliminacji

Lenalidomid jest eliminowany z organizmu głównie drogą nerkową. Wydalanie nerkowe stanowi aż 90% całkowitego wydalania, podczas gdy jedynie 4% lenalidomidu jest wydalane z kałem. Dane te wskazują na dominującą rolę nerek w procesie eliminacji tego leku.⁹

Co istotne, lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu, ponieważ aż 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Wśród metabolitów można wymienić hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid, które stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.¹⁰

Lenalidomid charakteryzuje się klirensem nerkowym, który przekracza wartość filtracji kłębuszkowej, co sugeruje, że przynajmniej częściowo jest on wydalany aktywnie, a nie tylko biernie poprzez filtrację. Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.¹¹

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Wiek

Choć nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, to populacyjne badania farmakokinetyczne objęły osoby w szerokim przedziale wiekowym od 39 do 85 lat. Analizy te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjenta. Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zmniejszona czynność nerek, co może wpływać na farmakokinetykę leku, dlatego zaleca się ostrożność podczas doboru dawki oraz monitorowanie czynności nerek.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi) dostarczyły istotnych danych klinicznych. Wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: pomiar klirensu kreatyniny w moczu zbieranym przez 24 godziny oraz oszacowanie klirensu kreatyniny przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta.¹³

Wyniki wykazały istotny wpływ czynności nerek na farmakokinetykę lenalidomidu. Wraz z pogorszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC. U pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek zaobserwowano następujące zmiany w porównaniu do grupy osób z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek:

• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: około 2,5-krotne zwiększenie AUC
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: około 4-krotne zwiększenie AUC
• Choroba nerek w fazie końcowej: około 5-krotne zwiększenie AUC

Ponadto, okres półtrwania lenalidomidu ulega znacznemu wydłużeniu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min.¹⁴

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cₘₐₓ pozostaje zbliżona u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% leku z organizmu.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

W populacyjnych badaniach farmakokinetycznych analizowano wpływ łagodnych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę lenalidomidu. Do badań włączono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16) definiowanymi jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN (górna granica normy) lub AST >GGN. Wyniki wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy zaznaczyć, że obecnie brakuje danych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu pozwoliły ocenić również wpływ innych czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne leku. Analizy te wykazały, że takie czynniki jak masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁷