Właściwości farmakodynamiczne ogólne

Klarytromycyna, będąca składnikiem aktywnym produktu leczniczego Lekoklar mite 250 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej makrolidów, stosowanych ogólnie jako leki przeciwbakteryjne (kod ATC: J01FA09). Ten półsyntetyczny antybiotyk, będący pochodną erytromycyny, charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego obejmującym zarówno bakterie tlenowe, jak i beztlenowe, zarówno Gram-dodatnie, jak i Gram-ujemne. ¹

Mechanizm działania

Klarytromycyna wywiera swoje działanie przeciwbakteryjne poprzez specyficzny mechanizm wiązania się z podjednostką 50S rybosomu w komórkach wrażliwych bakterii, co skutecznie hamuje syntezę białek bakteryjnych. Cechą wyróżniającą klarytromycynę jest jej silne działanie bakteriobójcze wobec różnorodnych patogenów bakteryjnych. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klarytromycyny są przeciętnie dwukrotnie niższe w porównaniu z wartościami MIC dla erytromycyny, co świadczy o jej zwiększonej skuteczności. ²

Istotnym aspektem farmakodynamiki klarytromycyny jest jej aktywny metabolit – pochodna 14-hydroksy, który również wykazuje działanie przeciwbakteryjne. Wartości MIC tego metabolitu są zazwyczaj porównywalne lub do dwóch razy większe niż związku macierzystego. Wyjątek stanowi Haemophilus influenzae, wobec którego metabolit 14-hydroksy wykazuje dwukrotnie wyższą aktywność przeciwbakteryjną w porównaniu do związku macierzystego. ³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Klarytromycyna charakteryzuje się rozległą dystrybucją do tkanek i płynów ustrojowych. Z uwagi na znaczące przenikanie do tkanek, stężenia klarytromycyny wewnątrzkomórkowe przewyższają stężenia osiągane w surowicy, co jest istotnym czynnikiem determinującym jej skuteczność przeciwbakteryjną. ⁴

Dla antybiotyków makrolidowych, w tym klarytromycyny, nie ustalono jednoznacznie najistotniejszych parametrów farmakodynamicznych, które pozwalałyby precyzyjnie przewidzieć ich skuteczność kliniczną. Dotychczasowe obserwacje sugerują, że czas, w którym stężenie klarytromycyny utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC), może najlepiej korelować z efektywnością terapeutyczną tego antybiotyku. Należy jednak zaznaczyć, że zastosowanie parametrów odnoszących się do stężeń w osoczu może nie dostarczać dokładnych prognoz skuteczności w przypadku zakażeń układu oddechowego. Jest to spowodowane istotnie wyższymi stężeniami klarytromycyny osiąganymi w tkankach dróg oddechowych oraz płynie pokrywającym powierzchnię śródbłonka w porównaniu do stężeń w osoczu. ^{MIC) może najlepiej korelować z jej skutecznością. Jednak zastosowanie parametrów odnoszących się do stężenia w osoczu może nie prognozować dokładnie skuteczności w przypadku zakażeń układu oddechowego ze względu na większe niż w osoczu stężenia klarytromycyny osiągane w tkankach dróg oddechowych i płynie na powierzchni śródbłonka.”>5}

Mechanizm oporności

Oporność bakterii na antybiotyki makrolidowe, w tym klarytromycynę, rozwija się poprzez różne mechanizmy molekularne. Główne mechanizmy oporności obejmują:

• Zmianę docelowego miejsca wiązania na rybosomach bakteryjnych
• Modyfikację struktury antybiotyku
• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej

W rozwoju oporności mogą uczestniczyć zarówno chromosomy, jak i plazmidy bakteryjne. Oporność może mieć charakter indukowalny (pojawiający się w obecności antybiotyku) lub konstytutywny (stale obecny). ⁶

Bakterie oporne na makrolidy wytwarzają specyficzne enzymy metylazy, które powodują metylację resztek adeniny w RNA rybosomów. Ta modyfikacja strukturalna skutecznie hamuje wiązanie antybiotyku z rybosomem, uniemożliwiając jego działanie przeciwbakteryjne. Klarytromycyna należy do silnych induktorów enzymu metylazy, co może przyczyniać się do rozwoju oporności. ⁷

Istotnym aspektem oporności na makrolidy jest występowanie oporności krzyżowej. Bakterie oporne na makrolidy wykazują na ogół krzyżową oporność na linkozamidy i streptograminy grupy B, co wynika z podobnego mechanizmu działania tych grup antybiotyków na poziomie rybosomalnym. Makrolidy, w tym klarytromycyna, działają bakteriostatycznie poprzez hamowanie aktywności peptydylotransferazy rybosomów. ⁸

Obserwuje się pełną krzyżową oporność między klarytromycyną, erytromycyną i azytromycyną. Dodatkowo, szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę i oksacylinę (MRSA) oraz szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę wykazują oporność na wszystkie dostępne obecnie antybiotyki beta-laktamowe i makrolidy, w tym klarytromycynę. ⁹

Stężenia graniczne

Poniżej przedstawiono stężenia graniczne ustalone przez EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility) w wersji 1.2 z 20.12.2010 roku, które pozwalają na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe lub oporne na klarytromycynę. ¹⁰

Uwagi dodatkowe do stężeń granicznych:

• Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii ustalano głównie na podstawie danych PK/PD i są one niezależne od rozkładu wartości MIC dla poszczególnych gatunków. Mają one zastosowanie tylko w przypadku gatunków niewymienionych w tabeli lub odnośnikach. Dane farmakodynamiczne do obliczenia niezwiązanych z gatunkiem stężeń granicznych makrolidów, linkozamin i streptogramin nie są mocne, stąd oznaczenie „IE” (ang. insufficient evidence – niewystarczające dowody). ¹¹
• Do ustalenia wrażliwości wymienionych bakterii na inne makrolidy (azytromycynę, klarytromycynę i roksytromycynę) można zastosować dane dla erytromycyny. ¹²
• Klarytromycynę stosuje się w eradykacji H. pylori, przy czym MIC ≤0,25 mg/l uznaje się za stężenie graniczne dla izolowanych typowych szczepów. ¹³
• Korelacja między wartościami MIC antybiotyków makrolidowych wobec H. influenzae a skutkami klinicznymi jest niewielka. Z tego względu ustalone stężenia graniczne makrolidów i pokrewnych antybiotyków klasyfikują typowe szczepy H. influenzae do kategorii pośredniej wrażliwości. ¹⁴
• IE oznacza brak wystarczających dowodów na to, że wymienione gatunki mogą być leczone tym rodzajem antybiotyku. ¹⁵

Zgodnie z wytycznymi CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), w przypadku eradykacji Helicobacter pylori za stężenie graniczne dla szczepów wrażliwych przyjmuje się MIC ≤0,25 μg/ml. ¹⁶

Wrażliwość bakterii

Rozpowszechnienie oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Dla prawidłowej oceny oporności niezbędne są aktualne dane lokalne, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność kliniczna klarytromycyny może budzić wątpliwości (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń), zaleca się konsultację ze specjalistą w dziedzinie mikrobiologii klinicznej lub chorób zakaźnych. ¹⁷

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Corynebacterium diphteriae
• Streptococcus grupy F

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Bordetella pertussis
• Legionalla spp.
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe:

• Clostridum spp. inne niż C. difficile

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia trachomatis
• Chlamydia pneumoniae
• Clamydophila psitacci
• Mycoplasma pneumoniae
• Mycobacterium spp.

Powyższe drobnoustroje są zazwyczaj wrażliwe na klarytromycynę i można oczekiwać klinicznej skuteczności leku wobec zakażeń wywołanych przez te patogeny. ¹⁸

Gatunki, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus spp.⁺
• Staphylococcus aureus (wrażliwe i oporne na metycylinę⁺)
• Staphylococcus epidermidis⁺
• Streptococcus grup A*, B, C, G
• Streptococcus viridans
• Streptococcus pneumoniae*⁺

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Haemophilus infuenzae§
• Helicobacter pylori

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides spp.
• Peptococcus / Peptostreptococcus spp.

W przypadku tych gatunków bakterii istnieje ryzyko wystąpienia oporności na klarytromycynę, co może wpływać na skuteczność terapii. Symbol ⁺ wskazuje na gatunki, wśród których dużą oporność (np. większą niż 50%) obserwowano na jednym lub więcej obszarów/krajów/regionów Unii Europejskiej. Symbol * oznacza gatunki, wobec których wykazano skuteczność klarytromycyny w badaniach klinicznych (dla wrażliwych szczepów). Symbol § oznacza, że stężenia graniczne makrolidów i pokrewnych antybiotyków ustalono tak, aby typowe szczepy H. influenzae zaliczone były do kategorii pośredniej wrażliwości. ¹⁹

Drobnoustroje z wrodzoną opornością

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter
• Enterobacteriaceae
• Pseudomonas aeruginosa

Bakterie beztlenowe:

• Fusobacterium spp.

Inne drobnoustroje:

• Mycobacterium tuberculosis

Te patogeny wykazują naturalną, wrodzoną oporność na klarytromycynę, co oznacza, że lek nie powinien być stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez te drobnoustroje. ²⁰

Informacje dodatkowe

Wrażliwość i oporność Streptococcus pneumoniae i Streptococcus spp. na klarytromycynę można przewidzieć na podstawie wyników badań wrażliwości na erytromycynę. Oznacza to, że badanie wrażliwości na erytromycynę może być używane jako predyktor skuteczności klarytromycyny wobec tych patogenów. ²¹

W niektórych krajach Unii Europejskiej szczepy ze zmniejszoną wrażliwością występują z częstością ≥10%, co należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych. ²²

Skuteczność w eradykacji Helicobacter pylori

Większość dostępnych danych klinicznych z kontrolowanych, randomizowanych badań wskazuje na wysoką skuteczność klarytromycyny w eradykacji Helicobacter pylori. W schemacie obejmującym klarytromycynę w dawce 500 mg dwa razy na dobę, stosowaną w skojarzeniu z innym antybiotykiem (np. amoksycyliną lub metronidazolem) oraz inhibitorem pompy protonowej (np. omeprazolem w odpowiedniej dawce) przez 7 dni, osiągano ponad 80% współczynnik eradykacji u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy. ^{80% eradykację H.pylori u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy.”>23}

Zgodnie z oczekiwaniami, znacząco niższy współczynnik eradykacji obserwowano u pacjentów, u których stwierdzono początkową oporność H. pylori na metronidazol. Z tego względu przy wyborze odpowiedniego schematu leczenia eradykacyjnego zakażenia H. pylori należy brać pod uwagę dane epidemiologiczne dotyczące rozpowszechnienia oporności na danym terenie oraz aktualne wytyczne terapeutyczne. ²⁴

Dodatkowo, u pacjentów z utrzymującym się zakażeniem H. pylori pomimo zastosowania terapii eradykacyjnej, należy rozważyć możliwość rozwoju wtórnej oporności na lek przeciwbakteryjny. Jest to szczególnie istotne przy planowaniu kolejnego schematu leczenia u pacjentów, u których pierwotnie izolowane szczepy wykazywały wrażliwość na stosowane antybiotyki. ²⁵