Właściwości farmakokinetyczne leflunomidu

Leflunomid, substancja czynna produktu leczniczego Leflunomide Sandoz, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne. Lek podlega szeregowi procesów w organizmie, które wpływają na jego dystrybucję, metabolizm i eliminację.¹

Biotransformacja leflunomidu

Leflunomid podlega szybkiej biotransformacji do aktywnego metabolitu A771726 podczas metabolizmu pierwszego przejścia, który zachodzi głównie w ścianie jelit i wątrobie. Proces ten polega na otwarciu pierścienia cząsteczki leflunomidu. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano leflunomid znakowany izotopem 14C, nie wykryto niezmienionej postaci leku w osoczu, moczu ani kale, co świadczy o jego całkowitej przemianie metabolicznej.²

Tylko w nielicznych badaniach udało się wykryć śladowe ilości niezmienionego leflunomidu w osoczu, i to jedynie w stężeniach rzędu nanogramów na mililitr. A771726 stanowi główny metabolit leku odpowiedzialny za działanie farmakologiczne produktu Leflunomide Sandoz in vivo.³

Wchłanianie

Badania z leflunomidem znakowanym radioizotopem 14C wskazują na wysoką biodostępność leku – od 82% do 95% podanej dawki ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Metabolit A771726 osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 1 do 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki leflunomidu.⁴

Obecność pokarmu nie wpływa istotnie na wchłanianie leflunomidu – zakres absorpcji po przyjęciu leku z posiłkiem i na czczo jest porównywalny, co pozwala na podawanie preparatu niezależnie od posiłków.⁵

Ze względu na długi okres półtrwania metabolitu A771726, wynoszący około 2 tygodnie, w badaniach klinicznych stosowano dawkę nasycającą leflunomidu. Podawano 100 mg leku przez 3 doby, aby szybciej osiągnąć stan stacjonarny stężenia metabolitu w osoczu. Bez zastosowania dawki nasycającej stan równowagi farmakodynamicznej byłby osiągany dopiero po około 2 miesiącach.⁶

W badaniach z wielokrotnym podawaniem leku pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów wykazano liniowość parametrów farmakokinetycznych metabolitu A771726 w zakresie dawek od 5 do 25 mg. Potwierdzono ścisłą zależność między efektem klinicznym, stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i zastosowaną dawką dobową leflunomidu.⁷

Przy stosowaniu dawki 20 mg na dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosiło około 35 μg/ml. W stanie równowagi stężenie metabolitu kumuluje się 33-35 razy w porównaniu do podania pojedynczej dawki.⁸

Dystrybucja

Metabolit A771726 charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, głównie z albuminami. Frakcja niezwiązana z białkami stanowi zaledwie około 0,62%. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie stężeń osiąganych przy dawkach terapeutycznych.⁹

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek obserwowano zmniejszone i bardziej zróżnicowane wiązanie A771726 z białkami osocza.¹⁰

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami, A771726 może wypierać z tych połączeń inne leki. Badania in vitro wykazały jednak, że przy stężeniach klinicznie istotnych nie dochodzi do interakcji z warfaryną. Z kolei ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami, natomiast tolbutamid może zwiększać wolną frakcję A771726 dwu- do trzykrotnie.¹¹

Równocześnie A771726 może wypierać ibuprofen, diklofenak i tolbutamid z połączeń z białkami, jednakże frakcje wolne tych leków zwiększają się tylko o 10-50%. Kliniczne znaczenie tych interakcji pozostaje niejasne.¹²

Mała objętość dystrybucji A771726, wynosząca około 11 litrów, koreluje z wysokim stopniem wiązania tego metabolitu z białkami. Nie stwierdzono preferencyjnego wychwytu przez erytrocyty.¹³

Metabolizm

Leflunomid metabolizowany jest do głównego metabolitu A771726 oraz kilku metabolitów o mniejszym znaczeniu, w tym 4-trifluorometyloaniliny (TFMA). Proces przekształcania leflunomidu do A771726 oraz dalszy metabolizm tego związku nie są kontrolowane przez pojedynczy enzym i zachodzą zarówno w mikrosomach, jak i cytoplazmie komórek.¹⁴

Badania interakcji z udziałem cymetydyny (niespecyficznego inhibitora cytochromu P450) oraz ryfampicyny (niespecyficznego induktora cytochromu P450) wskazują, że enzymy układu CYP odgrywają jedynie niewielką rolę w metabolizmie leflunomidu in vivo.¹⁵

Wydalanie

Wydalanie metabolitu A771726 charakteryzuje się powolną kinetyką z klirensem wynoszącym około 31 ml/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2 tygodni, co przyczynia się do długotrwałego utrzymywania się leku w organizmie.¹⁶

Po podaniu znakowanego izotopowo leflunomidu radioaktywność była wydalana równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie przez wydzielanie z żółcią), jak i w moczu. Metabolit A771726 można było wykryć w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki, co potwierdza jego długi okres półtrwania.¹⁷

Główne metabolity wydalane z moczem to glukuronidowe pochodne leflunomidu (obserwowane w próbkach pobieranych w czasie od 0 do 24 godzin) oraz pochodne oksanilowe A771726. Z kolei głównym metabolitem wydalanym z kałem jest A771726.¹⁸

Wykazano, że doustne podanie zawiesiny węgla aktywowanego lub kolestyraminy powoduje szybkie i znaczne zwiększenie wydalania A771726 oraz zmniejszenie jego stężenia w osoczu. Mechanizm tego zjawiska polega prawdopodobnie na usuwaniu metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego.¹⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę leflunomidu

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów poddawanych hemodializie oraz dializie otrzewnowej (CAPD), którym podano pojedynczą dawkę leflunomidu wynoszącą 100 mg. U pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej parametry farmakokinetyczne A771726 były podobne jak u zdrowych ochotników.²⁰

Natomiast u pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było jednak spowodowane usuwaniem leku podczas dializy.²¹

Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności wątroby

Brak jest dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki leflunomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ aktywny metabolit A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami i jest usuwany przez metabolizm wątrobowy oraz wydalanie z żółcią, można przypuszczać, że zaburzenia czynności wątroby mogą wpływać na te procesy.²²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne metabolitu A771726 po doustnym podaniu leflunomidu badano u 73 dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat.²³

Wyniki populacyjnej analizy parametrów farmakokinetycznych w tych badaniach wykazały zmniejszoną ekspozycję układową (mierzoną jako Css) na związek A771726 u dzieci o masie ciała 40 kg lub mniejszej w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.²⁴

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Dane dotyczące farmakokinetyki leflunomidu u osób powyżej 65. roku życia są ograniczone, jednak wskazują, że parametry farmakokinetyczne w tej grupie wiekowej są zbliżone do tych obserwowanych u młodszych dorosłych.²⁵