Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leflunomidu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leflunomidu objęły szereg modeli zwierzęcych, w których oceniano toksyczność ostrą i przewlekłą, potencjał mutagenny, rakotwórczy oraz wpływ na rozrodczość. Badania te dostarczyły kluczowych informacji o profilu bezpieczeństwa substancji przed jej wprowadzeniem do stosowania u ludzi.¹

Badania toksyczności ostrej i przewlekłej

Toksyczność ostrą leflunomidu oceniano po podaniu doustnym i dootrzewnowym u myszy i szczurów. Przeprowadzono również badania toksyczności przewlekłej o różnym czasie trwania, w zależności od gatunku zwierząt:²

• Myszy – podawanie przez 3 miesiące
• Szczury – podawanie przez 6 miesięcy
• Psy – podawanie przez 6 miesięcy
• Małpy – podawanie przez 1 miesiąc

W wyniku tych badań zidentyfikowano narządy docelowe narażone na toksyczne działanie leflunomidu, które obejmowały:³

• Szpik kostny
• Krew obwodową
• Przewód pokarmowy
• Skórę
• Śledzionę
• Grasicę
• Węzły chłonne

Główne działania toksyczne obejmowały zaburzenia hematologiczne, takie jak niedokrwistość, leukopenia i zmniejszoną liczbę płytek krwi. Obserwowano również choroby szpiku kostnego. Efekty te wynikały z podstawowego mechanizmu działania leflunomidu, polegającego na hamowaniu syntezy DNA.⁴

W badaniach na szczurach i psach zaobserwowano obecność ciałek Heinza i/lub ciałek Howell-Jolly’ego w krwinkach czerwonych, co wskazuje na zaburzenia dojrzewania erytrocytów.⁵

Dodatkowe działania toksyczne dotyczyły takich narządów jak serce, wątroba, rogówka i drogi oddechowe. Zaburzenia te można przypisać zakażeniom wynikającym z immunosupresyjnego działania leflunomidu.⁶

Istotne jest, że działanie toksyczne obserwowano u zwierząt otrzymujących dawki leflunomidu odpowiadające dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.⁷

Badania mutagenności

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono działania mutagennego samego leflunomidu. Jednak jego mniej istotny metabolit, 4-trifluorometyloanilina (TFMA), wykazywał in vitro potencjał do powodowania uszkodzeń chromosomów i mutacji punktowych. Brak jest wystarczających danych, aby określić, czy efekty te występują również in vivo.⁸

Badania rakotwórczości

Ocena potencjału rakotwórczego leflunomidu przyniosła różne wyniki w zależności od gatunku badanych zwierząt:⁹

• Szczury: nie wykazano działania rakotwórczego leflunomidu
• Myszy:
  • U samców otrzymujących najwyższe dawki zaobserwowano zwiększoną częstość występowania chłoniaka złośliwego, co prawdopodobnie wiąże się z immunosupresyjnymi właściwościami leku
  • U samic stwierdzono zależną od dawki, większą częstość gruczolaka oskrzelikowo-pęcherzykowego i raka płuca

Znaczenie kliniczne wyników uzyskanych w badaniach rakotwórczości na myszach dla stosowania leflunomidu u ludzi pozostaje niejasne.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i płodność

W badaniach na modelach zwierzęcych leflunomid nie wykazywał właściwości antygenowych. Jednak przy stosowaniu w dawkach odpowiadających zakresowi terapeutycznemu dla ludzi, wykazywał:¹¹

• Działanie embriotoksyczne u szczurów i królików
• Działanie teratogenne u szczurów i królików
• Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze

Pomimo tych działań niepożądanych, nie zaobserwowano zmniejszenia płodności u badanych zwierząt.¹²