Właściwości farmakodynamiczne
Leflunomide Sandoz 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leflunomidu

Leflunomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA13. Jest to przeciwreumatyczny lek modyfikujący przebieg choroby (DMARD), wykazujący właściwości przeciwproliferacyjne o udowodnionej skuteczności w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz artropatii łuszczycowej.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania leflunomidu polega na hamowaniu aktywności enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) przez jego aktywny metabolit A771726. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w syntezie pirymidyn, a jego zahamowanie wywołuje efekt przeciwproliferacyjny, szczególnie istotny w kontekście nadmiernej aktywności komórek układu immunologicznego w chorobach autoimmunologicznych.²

W warunkach in vivo leflunomid jest szybko i prawie całkowicie metabolizowany do aktywnego metabolitu A771726, który jest odpowiedzialny za działanie terapeutyczne obserwowane w badaniach klinicznych.³

Farmakologia przedkliniczna

Badania na zwierzęcych modelach zapalenia stawów i innych chorób autoimmunologicznych oraz modeli transplantacyjnych wykazały wysoką skuteczność leflunomidu, szczególnie gdy lek był podawany we wczesnej fazie uwrażliwienia. Leflunomid wykazuje działanie:

• immunomodulujące – modyfikujące nadmierną odpowiedź immunologiczną
• immunosupresyjne – hamujące aktywność układu odpornościowego
• przeciwproliferacyjne – hamujące nadmierne namnażanie się komórek
• przeciwzapalne – redukujące reakcje zapalne

Najkorzystniejsze działanie ochronne w odniesieniu do zwierzęcych modeli chorób autoimmunologicznych obserwowano, gdy lek podawano we wczesnej fazie procesu chorobowego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów została potwierdzona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych (jedno badanie fazy II oraz trzy badania fazy III). W tych badaniach wykazano przewagę leflunomidu nad placebo w zakresie redukcji objawów podmiotowych i przedmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów.⁵

Poniżej przedstawiono kluczowe badania dotyczące skuteczności leflunomidu:

Badanie fazy II (YU203)

W 6-miesięcznym badaniu fazy II (YU203) uczestniczyło 402 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących: placebo (n=102) lub leflunomid w dawkach dobowych 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) lub 25 mg (n=104).⁶

Wskaźnik odpowiedzi na leczenie według kryteriów ACR (American College of Rheumatology) wynosił:

• 27,7% dla placebo
• 31,9% dla leflunomidu w dawce 5 mg
• 50,5% dla leflunomidu w dawce 10 mg
• 54,5% dla leflunomidu w dawce 25 mg/dobę

Wyniki te wskazują na zależną od dawki skuteczność leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów.⁷

Badania fazy III

W badaniach fazy III pacjenci leczeni leflunomidem otrzymywali dawkę początkową 100 mg przez pierwsze 3 doby, a następnie dawkę podtrzymującą 20 mg/dobę.⁸

Badanie MN301 i MN303: W 6-miesięcznym badaniu MN301 uczestniczyło 358 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, których losowo przydzielono do grup otrzymujących leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=133), sulfasalazynę w dawce 2 g/dobę (n=133) lub placebo (n=92). Badanie MN303 było kontynuacją badania MN301 trwającą kolejne 6 miesięcy, bez grupy placebo, porównującą długoterminową skuteczność leflunomidu i sulfasalazyny.⁹

Badanie MN302: 12-miesięczne badanie, w którym 999 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów losowo przydzielono do grup otrzymujących leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=501) lub metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg/tydzień, zwiększanej do 15 mg/tydzień (n=498). Suplementacja kwasem foliowym nie była obowiązkowa i objęła tylko 10% uczestników badania.¹⁰

Badanie US301: 12-miesięczne badanie z udziałem 482 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, których losowo przydzielono do grup otrzymujących leflunomid w dawce 20 mg/dobę (n=182), metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg/tydzień, zwiększanej do 15 mg/tydzień (n=182) lub placebo (n=118). Wszyscy uczestnicy otrzymywali suplementację kwasem foliowym w dawce 1 mg dwa razy na dobę.¹¹

Wyniki skuteczności

W badaniach fazy III wskaźnik odpowiedzi ACR dla leflunomidu w dawce 20 mg/dobę w porównaniu z placebo wynosił odpowiednio:

• 54,6% vs 28,6% (badanie MN301)
• 49,4% vs 26,3% (badanie US301)

Po 12 miesiącach leczenia wskaźnik odpowiedzi ACR dla leflunomidu wynosił:

• 52,3% (badanie MN301/303)
• 50,5% (badanie MN302)
• 49,4% (badanie US301)

W porównaniu z innymi lekami:

• Sulfasalazyna: 53,8% (badanie MN301/303)
• Metotreksat: 64,8% (badanie MN302) i 43,9% (badanie US301)

W badaniu MN302 leflunomid wykazał istotnie mniejszą skuteczność niż metotreksat, natomiast w badaniu US301 nie obserwowano znaczących różnic między tymi lekami. Nie zaobserwowano również istotnych różnic między leflunomidem a sulfasalazyną w badaniu MN301.¹²

Działanie terapeutyczne leflunomidu było widoczne już po 1 miesiącu stosowania, stabilizowało się po 3-6 miesiącach i utrzymywało się przez cały okres leczenia.¹³

Dawka optymalna

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównującym dwie różne dawki podtrzymujące leflunomidu (10 mg i 20 mg) stwierdzono, że dawka 20 mg/dobę zapewnia większą skuteczność terapeutyczną, podczas gdy dawka 10 mg/dobę charakteryzuje się korzystniejszym profilem bezpieczeństwa.¹⁴

Dawka nasycająca

W randomizowanym badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu oceniano wpływ różnych dawek nasycających u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, nieleczonych wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). W badaniu porównano dwie grupy pacjentów (n=121) otrzymujących leflunomid w dawce nasycającej 20 mg lub 100 mg przez 3 dni, a następnie lek w dawce podtrzymującej 20 mg/dobę przez 3 miesiące. Nie zaobserwowano przewagi stosowania zwiększonej dawki nasycającej (100 mg) w zakresie skuteczności.¹⁵

W zakresie bezpieczeństwa stosowania, profil działań niepożądanych w obu grupach był zgodny z wcześniej ustalonym profilem bezpieczeństwa leflunomidu, jednak w grupie otrzymującej dawkę nasycającą 100 mg odnotowano większą częstość działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych.¹⁶

Artropatia łuszczycowa

Skuteczność leflunomidu w leczeniu artropatii łuszczycowej została potwierdzona w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym 3LO1 z podwójnie ślepą próbą, w którym uczestniczyło 188 pacjentów. Pacjenci otrzymywali leflunomid w dawce 20 mg/dobę przez 6 miesięcy.¹⁷

Leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazał istotną statystycznie przewagę nad placebo w zmniejszaniu objawów zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową:

• Odpowiedź na leczenie według kryteriów PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) po 6 miesiącach terapii wynosiła:
  • 59% w grupie leflunomidu
  • 29,7% w grupie placebo (p<0,0001)

Zaobserwowano natomiast słaby wpływ leflunomidu na poprawę czynności stawów i zmniejszenie uszkodzeń skóry w łuszczycy.<sup data-drug="Leflunomide Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leflunomid w dawce 20 mg/dobę w stopniu istotnym statystycznie skuteczniej niż placebo zmniejszał objawy zapalenia stawów u pacjentów z artropatią łuszczycową: wg PsARC (ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcję na produkt podawany przez 6 miesięcy w grupie otrzymującej leflunomid uzyskano u 59% pacjentów, a w grupie placebo u 29,7% (p18

Populacja pediatryczna

Skuteczność i bezpieczeństwo leflunomidu oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku od 3 do 17 lat z czynnym młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, niezależnie od rodzaju początku choroby.¹⁹

Dawkowanie leku zostało dostosowane do trzech kategorii wagowych pacjentów:

• <20 kg
• 20-40 kg
• >40 kg

Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono statystycznie istotną przewagę metotreksatu nad leflunomidem pod względem definicji poprawy (DOI) ≥30% (p=0,02). U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 48 tygodni.<sup data-drug="Leflunomide Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu tym początkowa i podtrzymująca dawka leflunomidu została ustalona w trzech kategoriach wagowych 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą przewagę skuteczności leczenia metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥30% (p=0,02). U pacjentów, u których uzyskano reakcję na leczenie, działanie leku utrzymywało się przez 48 tygodni (patrz punkt 4.2).”>20

Profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydaje się być zbliżony, jednak zaobserwowano, że dawka zastosowana u pacjentów z mniejszą masą ciała powodowała relatywnie mniejszą ekspozycję. Na podstawie dostępnych danych nie można sformułować rekomendacji dotyczącej skutecznej i bezpiecznej dawki dla populacji pediatrycznej.²¹