Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W ramach oceny przedklinicznej bezpieczeństwa stosowania latanoprostu przeprowadzono szereg badań na różnych gatunkach zwierząt, analizując zarówno toksyczność ogólnoustrojową, jak i miejscową tego związku. Zgromadzone dane wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej i pozwalają na szczegółową charakterystykę potencjalnych zagrożeń związanych z jej stosowaniem.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa

Latanoprost charakteryzuje się wysokim marginesem bezpieczeństwa, który wynosi co najmniej 1000 między dawką leczniczą stosowaną miejscowo do oka a dawką wywołującą toksyczność ogólnoustrojową. Podczas badań na nieznieczulonych małpach, którym podawano dożylnie duże dawki latanoprostu (około 100-krotnie większe od dawki leczniczej w przeliczeniu na kg masy ciała), zaobserwowano zwiększenie częstości oddechów. Efekt ten prawdopodobnie związany był z krótkotrwałym skurczem oskrzeli. Warto podkreślić, że w badaniach na zwierzętach nie wykazano działania alergizującego latanoprostu.²

Toksyczność miejscowa

Badania na królikach i małpach nie wykazały miejscowej toksyczności latanoprostu przy stosowaniu dawek do 100 mikrogramów/oko/dobę, co znacznie przekracza dawkę terapeutyczną wynoszącą około 1,5 mikrograma/oko/dobę. U małp zaobserwowano jednak zwiększenie pigmentacji tęczówki pod wpływem latanoprostu.³

Mechanizm zwiększonej pigmentacji opiera się prawdopodobnie na stymulacji wytwarzania melaniny w melanocytach zrębu tęczówki. Co istotne, nie zaobserwowano zmian proliferacyjnych w tęczówce. Należy zaznaczyć, że zmiana koloru tęczówki może mieć charakter trwały.⁴

W badaniach toksyczności przewlekłej zaobserwowano, że latanoprost w dawkach 6 μg/oko/dobę powoduje poszerzenie szpary powiekowej. Efekt ten jest jednak przemijający i występuje wyłącznie przy zastosowaniu dawek przekraczających zakres terapeutyczny. Warto podkreślić, że tego typu działanie nie zostało dotychczas odnotowane u ludzi.⁵

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału genotoksycznego latanoprostu obejmowała szereg badań, które dostarczyły następujących wyników:⁶

• Test mutacji powrotnych u bakterii – wynik negatywny
• Test mutacji genowych chłoniaka mysiego – wynik negatywny
• Testy mikrojąderkowe u myszy – wynik negatywny

W badaniach limfocytów ludzkich in vitro obserwowano aberracje chromosomowe. Podobne efekty wykazano również dla naturalnej prostaglandyny F2α, co sugeruje, że jest to cecha charakterystyczna dla całej grupy prostaglandyn.⁷

Dodatkowe badania mutagenności, obejmujące nieplanowaną syntezę DNA (UDS – unscheduled DNA synthesis) in vitro/in vivo u szczurów, dały wynik negatywny, co potwierdza brak właściwości mutagennych latanoprostu. Dodatkowo, przeprowadzone badania potencjału rakotwórczego u myszy i szczurów również zakończyły się wynikiem negatywnym.⁸

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono, aby latanoprost wpływał na płodność samców lub samic. Badania prowadzone na szczurach, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 μg/kg masy ciała/dobę, nie wykazały działania embriotoksycznego.⁹

Jednakże w przypadku królików, latanoprost podawany w dawkach 5 μg/kg masy ciała/dobę i większych wykazywał działanie letalne na płody. Dawka 5 μg/kg masy ciała/dobę (około 100-krotnie większa od dawki leczniczej) powodowała znaczącą toksyczność dla embrionu i płodu, charakteryzującą się:¹⁰

• Zwiększeniem częstości późnej resorpcji
• Zwiększeniem częstości poronień
• Zmniejszeniem masy ciała płodów

Istotnym jest fakt, że w przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu.¹¹