Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lacosamide Fresenius Kabi 10 mg/ml

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania lakozamidu

Przedkliniczne badania lakozamidu (Lacosamide Fresenius Kabi) dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem klinicznym. Dane pochodzące z badań na zwierzętach wskazują na niewielki margines bezpieczeństwa, co wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu u pacjentów.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa przeprowadzone na znieczulonych psach wykazały istotne działanie lakozamidu na parametry sercowo-naczyniowe. Obserwowano następujące efekty po podaniu dożylnym:²

• Przejściowe wydłużenie odstępu PQ
• Wydłużenie czasu trwania zespołu QRS
• Obniżenie ciśnienia tętniczego krwi

Powyższe zmiany najprawdopodobniej wynikają z kardiodepresyjnego działania leku. Istotne jest, że te przejściowe zaburzenia rozpoczynały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.³

Przy wyższych dawkach lakozamidu (15-60 mg/kg mc.) podawanych znieczulonym psom i małpom Cynomolgus obserwowano poważniejsze zaburzenia przewodzenia, które obejmowały:⁴

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego
• Zmniejszenie przewodzenia komorowego
• Blok przedsionkowo-komorowy
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu szczurom zaobserwowano zmiany w wątrobie, które miały charakter niewielki i odwracalny. Występowały one przy dawkach około trzykrotnie przekraczających ekspozycję kliniczną.⁵

Zmiany hepatotoksyczne obejmowały:⁶

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższone stężenie enzymów wątrobowych w surowicy
• Wzrost poziomu cholesterolu całkowitego
• Wzrost stężenia trójglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w tkance wątrobowej.⁷

Wpływ na funkcje rozrodcze i rozwój płodu

Badania oceniające potencjalny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój płodu przeprowadzono na gryzoniach i królikach. W żadnym z tych badań nie stwierdzono działania teratogennego leku.⁸

Jednak u szczurów odnotowano istotne zaburzenia reprodukcyjne obejmujące:⁹

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Powyższe zaburzenia wystąpiły po dawkach, które były toksyczne dla samic i odpowiadały poziomom ekspozycji systemowej podobnym do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na toksyczność dla samic, nie było możliwe zbadanie wyższych poziomów ekspozycji, co ogranicza pełną charakterystykę potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu.¹⁰

Dodatkowo, badania na szczurach potwierdziły, że lakozamid i/lub jego metabolity łatwo przenikają przez barierę łożyskową, co może mieć istotne implikacje kliniczne przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.¹¹

Wpływ na organizmy młode

Przeprowadzono również badania oceniające bezpieczeństwo lakozamidu u młodych zwierząt. Wyniki wskazują, że:¹²

• Rodzaje toksyczności u młodych szczurów i psów były podobne do obserwowanych u zwierząt dorosłych
• U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy ekspozycji systemowej zbliżonej do spodziewanej ekspozycji klinicznej¹³
• U młodych psów obserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) już przy poziomie ekspozycji systemowej niższym od oczekiwanej ekspozycji klinicznej¹⁴

Powyższe wyniki sugerują, że młode organizmy mogą wykazywać większą wrażliwość na działanie lakozamidu, szczególnie w zakresie efektów neurologicznych, co może mieć znaczenie przy stosowaniu leku u dzieci i młodzieży.