Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid, składnik aktywny leku Lacosamide Fresenius Kabi, jest klasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwpadaczkowy, należący do kategorii innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Charakteryzuje się unikatowymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jego skuteczność w leczeniu padaczki.¹

Mechanizm działania

Z chemicznego punktu widzenia, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym. Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi nie został w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że substancja ta wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten proces prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych, co przekłada się na hamowanie aktywności drgawkowej.²

Działania farmakodynamiczne

Badania przedkliniczne wykazały, że lakozamid charakteryzuje się działaniem przeciwdrgawkowym w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu kindlingu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, w badaniach nieklinicznych lakozamid wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak: lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach częściowych

Skuteczność u dorosłych – monoterapia

Skuteczność lakozamidu jako monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, którego celem było wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority). Badanie przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby, w grupach równoległych, obejmując 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Kryterium włączenia do badania stanowiło występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych.⁴

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. Dawkowanie było uzależnione od odpowiedzi na leczenie i mieściło się w zakresie 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej.⁵

Analiza skuteczności z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Natomiast w ocenie 12-miesięcznej, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła 77,8% w grupie lakozamidu oraz 82,7% w grupie karbamazepiny CR.⁶

W subpopulacji pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 w grupie karbamazepiny CR) obserwowano podobną skuteczność jak w populacji ogólnej. W tej grupie wiekowej dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a u 1 pacjenta (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.⁷

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badaniem objęto 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku leków przeciwpadaczkowych. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).⁸

W grupie pacjentów, u których ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie innych leków przeciwpadaczkowych (284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.⁹

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu jako leczenia uzupełniającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) wykazano w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Oceniano również dawkę 600 mg/dobę, która okazała się skuteczna z efektywnością podobną do dawki 400 mg/dobę, jednak pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.¹⁰

Badania obejmowały 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Celem było określenie skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego łącznie z 1-3 innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu 400 mg/dobę.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono w ramach terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 2 lat mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lat ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewano się podobnej odpowiedzi przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania dla dzieci i po wykazaniu bezpieczeństwa stosowania.¹³

Skuteczność potwierdzoną na zasadach ekstrapolacji potwierdzono dodatkowo w podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Pacjenci kwalifikujący się do badania byli leczeni stałym schematem z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 leków przeciwpadaczkowych, u których wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, przy czym faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹⁴

Dawkowanie początkowe wynosiło 2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, podawane w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, aż do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹⁵

Do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego kwalifikowali się uczestnicy, którzy osiągnęli minimalną docelową dawkę dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. Pacjenci w okresie leczenia podtrzymującego przyjmowali stałą dawkę lakozamidu lub byli wycofywani i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.¹⁶

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277).¹⁷

Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁸

Ocena jakości życia przeprowadzona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym stosowanym u pacjentów w wieku co najmniej czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) oceniono w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym.²⁰

Badanie składało się z 12-tygodniowego wyjściowego okresu historycznego, 4-tygodniowego wyjściowego okresu prospektywnego oraz 24-tygodniowego okresu leczenia (w tym 6-tygodniowego okresu dostosowywania dawki i 18-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego). Do badania kwalifikowali się pacjenci przyjmujący stałą dawkę 1-3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego.²¹

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grup przyjmujących lakozamid albo placebo (w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121). W badaniu uczestniczyły również dzieci i młodzież: 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat otrzymywało lakozamid, a odpowiednio 9 i 16 pacjentów otrzymywało placebo.²²

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki w okresie leczenia podtrzymującego, która wynosiła odpowiednio:

• 12 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg
• 8 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg
• 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej

²³