Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lacosamide Fresenius Kabi (10 mg/ml, roztwór do infuzji) to produkt leczniczy zawierający lakozamid, którego właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Poniżej przedstawiono charakterystykę parametrów farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem szczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu dożylnym lakozamidu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest tuż pod koniec infuzji. Istotną cechą farmakokinetyki lakozamidu jest proporcjonalność stężenia w osoczu do podanej dawki, co obserwuje się zarówno po podaniu dożylnym (50-300 mg), jak i doustnym (100-800 mg).²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję w tkankach. Lek charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – poniżej 15%, co może mieć znaczenie przy interpretacji interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został jeszcze w pełni scharakteryzowany, jednak znane są główne szlaki jego biotransformacji. Po podaniu dawki, 95% leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej lub jako metabolity.⁴

Główne związki wykrywane w moczu to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% podanej dawki⁵
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki⁶
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowi około 20% związków w moczu, przy czym w osoczu wykrywana jest jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%)⁷
• Inne metabolity – w ilościach śladowych (0,5-2%)⁸

Badania in vitro wykazały, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, jednak w badaniach in vivo nie potwierdzono, który izoenzym odgrywa dominującą rolę. Porównanie farmakokinetyki lakozamidu u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lek.⁹

Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest raczej niewielkie. Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu, jednak nie posiada on znanego działania farmakologicznego.¹⁰

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z organizmu przede wszystkim drogą nerkową oraz poprzez metabolizm. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu (zarówno doustnie jak i dożylnie) około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a mniej niż 0,5% w kale.¹¹

Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i charakteryzuje się małą zmiennością zarówno między pacjentami, jak i u pojedynczego pacjenta. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę, stan stacjonarny w osoczu osiągany jest po 3 dniach, ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2.¹²

Stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Dane z badań klinicznych wskazują, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na lakozamid wzrasta wraz ze stopniem upośledzenia czynności nerek:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – wartość AUC większa o około 30%¹⁵
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy – wartość AUC większa o około 60%¹⁶

Warto zaznaczyć, że wartość Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) nie ulega istotnym zmianom.¹⁷

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%, dlatego zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹⁸

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek, niepoddawanych hemodializie, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale rośnie w 24-godzinnym okresie obserwacji. Nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na metabolit u tych pacjentów może wpływać na występowanie działań niepożądanych, jednak nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC wzrasta o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja wynika częściowo z zaburzeń czynności nerek występujących u tych pacjentów. Oszacowano, że spadek klirensu pozanerkowego odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.²⁰

Dotychczas nie przeprowadzono oceny farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów powyżej 75 lat, zaobserwowano:

• U mężczyzn w podeszłym wieku – wartości AUC wyższe o około 30% w porównaniu do młodych mężczyzn^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>22}
• U kobiet w podeszłym wieku – wartości AUC wyższe o około 50% w porównaniu do młodych mężczyzn^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>23}

Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała pacjentów w podeszłym wieku. Po znormalizowaniu masy ciała, różnice te wynoszą odpowiednio 26% u mężczyzn i 23% u kobiet. Zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji w tej grupie wiekowej.²⁴

U pacjentów w podeszłym wieku, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Zasadniczo nie zaleca się rutynowej redukcji dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.²⁵

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji wykorzystującej dane dotyczące stężenia w osoczu z sześciu randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz pięciu badań otwartych. W badaniach tych uczestniczyło łącznie 1655 pacjentów (osoby dorosłe oraz dzieci i młodzież z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat).²⁶

Trzy z tych badań przeprowadzono u osób dorosłych, siedem u dzieci i młodzieży, a jedno w populacji mieszanej. Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę podawane dwa razy dziennie, nie przekraczając 600 mg na dobę.²⁷

Typowy klirens osoczowy lakozamidu oszacowano na:

• 0,46 l/h u dzieci o masie ciała 10 kg²⁸
• 0,81 l/h u dzieci o masie ciała 20 kg²⁹
• 1,03 l/h u dzieci o masie ciała 30 kg³⁰
• 1,34 l/h u dzieci i młodzieży o masie ciała 50 kg³¹

Dla porównania, u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg) klirens osoczowy wynosi 1,74 l/h.³²

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.³³