Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina jest klasyfikowana jako nietypowy lek przeciwpsychotyczny należący do grupy farmakoterapeutycznej diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05A H04). Jej działanie opiera się na złożonym mechanizmie oddziaływania na receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują powinowactwo do wielu receptorów neurotransmiterów w mózgu.¹

Podstawowy mechanizm działania obejmuje wybiórczą interakcję z receptorami serotoninowymi i dopaminowymi. Kwetiapina wraz z norkwetiapiną wykazują szczególne powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT₂) oraz dopaminowych (D₁ i D₂) w mózgu. Co istotne, antagonizm receptorowy wobec receptorów 5HT₂ jest silniejszy niż wobec receptorów D₂, co prawdopodobnie odpowiada za kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne kwetiapiny przy jednoczesnym ograniczeniu działań niepożądanych pozapiramidowych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.²

Dodatkowe właściwości receptorowe kwetiapiny obejmują:

• Niskie powinowactwo lub jego brak do receptorów benzodiazepinowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminowych i α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Niskie powinowactwo do receptorów muskarynowych³

Warto podkreślić, że norkwetiapina, w przeciwieństwie do kwetiapiny, charakteryzuje się umiarkowanym do wysokiego powinowactwem do receptorów muskarynowych, co może wyjaśniać efekty antycholinergiczne obserwowane podczas terapii. Dodatkowo, norkwetiapina wykazuje zdolność hamowania czynnika transportującego noradrenalinę (NET) oraz częściowy agonizm wobec receptorów 5HT1A, co może przyczyniać się do działania przeciwdepresyjnego kwetiapiny.⁴

Efekty farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje wyraźną aktywność przeciwpsychotyczną w standardowych testach farmakologicznych. Potwierdzono jej skuteczność w teście odruchu warunkowego unikania oraz w testach oceniających blokowanie działania agonistów dopaminowych, zarówno na poziomie behawioralnym, jak i elektrofizjologicznym. Podawanie kwetiapiny prowadzi również do zwiększenia stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptora D₂.⁵

Istotną cechą kwetiapiny jest jej odmienny profil działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi. W badaniach przedklinicznych zaobserwowano:

• Brak wywoływania nadwrażliwości receptora dopaminowego D₂ przy przewlekłym stosowaniu
• Słabe działanie kataleptyczne przy dawkach skutecznie blokujących receptor D₂
• Wybiórczą blokadę depolaryzacyjną w neuronach układu mezolimbicznego (przy przewlekłym stosowaniu), bez wpływu na neurony dopaminergiczne układu nigrostriatalnego
• Minimalne objawy dystonii u małp kapucynek uwrażliwionych haloperydolem lub wcześniej nieleczonych⁶

Dane z badań emisyjnej tomografii pozytonowej (PET) potwierdzają, że kwetiapina wiąże się z receptorami 5HT₂ i D₂ przez okres do 12 godzin po podaniu, co uzasadnia skuteczność leku przy dawkowaniu dwa razy na dobę, pomimo stosunkowo krótkiego okresu półtrwania wynoszącego około 7 godzin.⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Efektywność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Kluczowym rezultatem tych badań było wykazanie podobnej częstości wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych oraz podobnej częstości jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych w grupach otrzymujących kwetiapinę i placebo. W badaniu z kontrolą placebo, oceniającym stałe dawki kwetiapiny z zakresu 75 do 750 mg/dobę, nie stwierdzono nasilenia pozapiramidowych działań niepożądanych ani zwiększonej potrzeby stosowania leków antycholinergicznych wraz ze wzrostem dawki.⁸

W badaniach otwartych u chorych na schizofrenię wykazano, że kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, którzy odpowiedzieli na wstępne leczenie. To sugeruje skuteczność kwetiapiny również w długoterminowej terapii schizofrenii, choć brak zaślepionych badań klinicznych w pełni potwierdzających długoterminową skuteczność w zapobieganiu nawrotom.⁹

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Kwetiapina wykazuje skuteczność zarówno w leczeniu epizodów maniakalnych, jak i depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej. W badaniach kontrolowanych placebo oceniających kwetiapinę w dawkach do 800 mg/dobę w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii nie stwierdzono różnic między grupami otrzymującymi kwetiapinę i placebo pod względem częstości wywoływania pozapiramidowych działań niepożądanych ani potrzeby jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁰

W leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów manii kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo pod względem ograniczania objawów manii po 3 i 12 tygodniach w dwóch badaniach monoterapii. U pacjentów, u których nastąpiła odpowiedź na leczenie, mediana dawki kwetiapiny w ostatnim tygodniu wynosiła około 600 mg/dobę, a około 85% z nich otrzymywało dawkę z zakresu 400 do 800 mg/dobę.¹¹

W zakresie leczenia skojarzonego z litem lub diwalproeksem w epizodach maniakalnych dostępne dane są ograniczone do 3-6 tygodni terapii. Wykazano jednak dobrą tolerancję takiego leczenia, a w trzecim tygodniu terapii zaobserwowano działanie addycyjne, którego nie stwierdzono już w szóstym tygodniu w drugim badaniu.¹²

W zakresie leczenia epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, cztery badania kliniczne trwające 8 tygodni u pacjentów z objawami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I lub II wykazały, że podawanie kwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg było znamiennie lepsze niż placebo. Skuteczność mierzono poprawą wyniku według skali MADRS oraz odsetkiem pacjentów z odpowiedzią definiowaną jako przynajmniej 50% poprawy całkowitego wyniku według tej skali. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupą pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawce 300 mg i 600 mg.¹³

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

Długoterminowe badania kliniczne wykazały skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej. W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przeciwdziałania nawrotom zmienionego nastroju (obejmującym epizody manii, depresji lub mieszane) stosowano kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój. Kombinacja terapeutyczna wykazała większą skuteczność niż monoterapia lekiem stabilizującym nastrój pod względem wydłużenia czasu do nawrotu. Kwetiapinę podawano w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych, w skojarzeniu z litem lub kwasem walproinowym.¹⁴

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu porównującym zastosowanie litu z kwetiapiną do użycia kwetiapiny z placebo w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim epizodem manii wykazano, że średnia poprawa w skali YMRS była większa o 2,8 punktu w grupie stosującej lit z kwetiapiną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z kwetiapiną. Również odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie (definiowaną jako 50% poprawę w skali YMRS) był wyższy o 11% przy stosowaniu litu z kwetiapiną (79%) w porównaniu do kwetiapiny z placebo (68%).¹⁵

Szczególnie ważne są wyniki długoterminowego badania (do 2 lat), w którym oceniano zapobieganie nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi typu I. Kwetiapina wykazała przewagę nad placebo pod względem wydłużenia czasu do wystąpienia dowolnego epizodu zaburzenia nastroju (manii, depresji lub mieszanego). Liczba pacjentów, u których wystąpiły epizody zaburzeń nastroju, wyniosła 22,5% w grupie przyjmującej kwetiapinę, 51,5% w grupie placebo i 26,1% w grupie leczonej litem.¹⁶

Co istotne, u pacjentów, którzy wykazali odpowiedź na leczenie kwetiapiną, zmiana leczenia na preparaty litu nie wydaje się wpływać na wydłużenie czasu do nawrotu epizodu zaburzeń nastroju.¹⁷

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

Analiza bezpieczeństwa kwetiapiny w krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dostarcza istotnych danych dotyczących objawów pozapiramidowych:

• U pacjentów ze schizofrenią skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo
• U pacjentów z epizodami manii w chorobie dwubiegunowej częstość ta wyniosła 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo
• U pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była wyższa i wynosiła 8,9% w grupie kwetiapiny w porównaniu do 3,8% w grupie placebo
• U pacjentów z dużymi zaburzeniami depresyjnymi łączna częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% dla kwetiapiny i 3,2% dla placebo
• U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi częstość ta wynosiła 9,0% dla kwetiapiny i 2,3% dla placebo¹⁸

Należy zaznaczyć, że częstość poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup w przypadku epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej i ciężkich zaburzeń depresyjnych.¹⁹

Szczególnej uwagi wymaga badanie porównujące zastosowanie litu z kwetiapiną do kwetiapiny z placebo u dorosłych pacjentów z ciężkim epizodem manii. Wykazano większą częstość objawów pozapiramidowych w grupie stosującej kombinację kwetiapiny z litem (16,8% pacjentów) niż u pacjentów stosujących kwetiapinę w połączeniu z placebo (6,6%). Najczęściej zgłaszanym objawem było drżenie, które wystąpiło u 15,6% pacjentów stosujących kwetiapinę z litem i u 4,9% pacjentów stosujących kwetiapinę z placebo.²⁰

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z ustalonymi dawkami kwetiapiny (50 mg/dobę do 800 mg/dobę) zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną:

• 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg
• 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg
• Mniejszy wzrost dla dawki dobowej 800 mg
• W porównaniu do 0,2 kg u pacjentów leczonych placebo²¹

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wynosił:

• 5,3% dla dawki dobowej 50 mg
• 15,5% dla dawki dobowej 400 mg
• Mniejszy wzrost dla dawek dobowych 600 mg i 800 mg
• W porównaniu do 3,7% dla pacjentów leczonych placebo²²

W badaniu oceniającym kombinację kwetiapiny z litem u pacjentów z manią, zauważono większy odsetek pacjentów z przyrostem masy ciała ≥7% w grupie stosującej kwetiapinę z litem (8,0%) niż w grupie otrzymującej kwetiapinę z placebo (4,7%).²³

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom obserwowano systematyczny przyrost masy ciała. W okresie otwartym (trwającym od 4 do 36 tygodni) średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 2,56 kg. Do 48 tygodnia okresu randomizacji średni przyrost masy ciała wynosił 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym dla pacjentów kontynuujących leczenie kwetiapiną. Dla pacjentów przełączonych na placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a do 48 tygodnia – 0,89 kg w porównaniu z wartością wyjściową.²⁴

Neutropenia i wpływ na obraz krwi

W krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,3% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmiany w granicach >0,5 do <1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u osób otrzymujących placebo.²⁵

W rozszerzonym zestawie danych z wszystkich badań klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej raz liczby neutrofilów na poziomie <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a na poziomie <0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.²⁶

Wpływ na funkcje tarczycy

Podczas leczenia kwetiapiną obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia hormonu tarczycy. Częstość zmian stężenia TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny i 2,7% dla placebo. Znaczące pod względem klinicznym zmiany stężenia T₃ lub T₄ i TSH w tych badaniach były rzadkie, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy nie powodowały objawowej niedoczynności tarczycy.²⁷

Redukcja całkowitej i wolnej T₄ była największa w pierwszych sześciu tygodniach stosowania kwetiapiny, bez dalszego spadku przy kontynuacji leczenia. W około 2/3 wszystkich przypadków, przerwanie stosowania kwetiapiny wiązało się z powrotem stężenia całkowitej i wolnej T₄ do wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania leczenia.²⁸

Wpływ na soczewkę i ryzyko zaćmy

W badaniach klinicznych porównujących możliwość wywoływania zaćmy przez kwetiapinę (200–800 mg/dobę) i rysperydon (2–8 mg) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi nie stwierdzono wyższego odsetka chorych z większym stopniem zmętnienia soczewek w grupie leczonej kwetiapiną (4%) niż w grupie otrzymującej rysperydon (10%), przy czasie leczenia wynoszącym co najmniej 21 miesięcy.²⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Badania skuteczności klinicznej

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny oceniano w kilku badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży:

• 3-tygodniowe badanie z kontrolą placebo dotyczące leczenia manii (284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat), przy czym u około 45% populacji pacjentów zdiagnozowano także ADHD
• 6-tygodniowe badanie z kontrolą placebo dotyczące leczenia schizofrenii (222 pacjentów w wieku 13-17 lat)³⁰

W obu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem reakcji na kwetiapinę. Leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, którą w drugim dniu zwiększano do 100 mg/dobę, a następnie stopniowo zwiększano do dawki docelowej:

• W leczeniu manii: 400–600 mg/dobę
• W leczeniu schizofrenii: 400–800 mg/dobę³¹

Wyniki badania dotyczącego manii wykazały skuteczność kwetiapiny. Różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dla ogólnego wyniku w skali YMRS (aktywne leczenie minus placebo) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła –5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Wskaźniki odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniosły 64% dla grupy leczonej kwetiapiną w dawce 400 mg/dobę, 58% dla grupy leczonej kwetiapiną w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie przyjmującej placebo.³²

W badaniu dotyczącym schizofrenii wykazano również skuteczność kwetiapiny. Różnica w zmianie średniej najmniejszych kwadratów (LSM) dla ogólnego wyniku w skali PANSS (aktywne leczenie minus placebo) w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła –8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Jednakże, pod względem odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie (definiowaną jako ≥30% redukcja wyniku w skali PANSS), nie wykazano przewagi kwetiapiny ani w małej dawce (400 mg/dobę), ani w dużej dawce (800 mg/dobę) nad placebo.³³

W obu badaniach zauważono, że wyższe dawki dawały niższe liczbowo odsetki odpowiedzi.³⁴

Przeprowadzono również trzecie badanie – krótkotrwałe, randomizowane z kontrolą placebo dotyczące monoterapii kwetiapiną depresji w chorobie dwubiegunowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat), w którym skuteczność stosowania kwetiapiny nie została potwierdzona.³⁵

Brak jest danych dotyczących podtrzymania działania oraz zapobiegania nawrotom w populacji dziecięcej i młodzieżowej.³⁶

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych badaniach klinicznych u dzieci z kontrolą placebo, z zastosowaniem monoterapii, zaobserwowano następujące częstości działań niepożądanych:

• Objawy pozapiramidowe: 12,9% dla kwetiapiny vs 5,3% dla placebo w grupie chorych na schizofrenię; 3,6% vs 1,1% w grupie chorych cierpiących na manię; 1,1% vs 0% w grupie chorych na depresję
• Wzrost masy ciała ≥7% od początkowej masy ciała: 17% dla kwetiapiny vs 2,5% dla placebo w grupie chorych na schizofrenię i manię; 13,7% vs 6,6% w grupie chorych na depresję w przebiegu choroby dwubiegunowej
• Częstość występowania myśli samobójczych: 1,4% dla kwetiapiny vs 1,3% dla placebo w grupie chorych na schizofrenię; 1,0% vs 0% w grupie chorych na manię; 1,1% vs 0% w grupie chorych na depresję³⁷

W przedłużonej obserwacyjnej fazie badania dotyczącego depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej wystąpiły 2 przypadki prób samobójczych u dwóch pacjentów, z których jeden przyjmował kwetiapinę w trakcie zdarzenia.³⁸

Dodatkowe dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa pochodzą z 26-tygodniowego otwartego badania będącego kontynuacją badań krótkoterminowych (380 pacjentów), w którym stosowano zmienne dawki kwetiapiny (od 400 do 800 mg/dobę). U dzieci i młodzieży informowano o:

• Wzroście ciśnienia krwi
• Zwiększeniu apetytu
• Objawach pozapiramidowych
• Podwyższonym stężeniu prolaktyny w surowicy – zgłaszane częściej niż u dorosłych³⁹

W odniesieniu do masy ciała, za klinicznie istotną zmianę przyjęto zwiększenie wskaźnika BMI o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego od wartości wyjściowej, po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym czasie. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴⁰