Wprowadzenie do specjalnych ostrzeżeń

Profil bezpieczeństwa kwetiapiny należy określać indywidualnie w oparciu o rozpoznanie i zastosowaną u pacjenta dawkę, ponieważ Kwetaplex ma kilka wskazań terapeutycznych. Niniejszy dokument przedstawia szczegółowe informacje na temat zagrożeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić w trakcie leczenia pacjenta tym produktem leczniczym.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Kwetaplex nie jest zalecany do stosowania u pacjentów poniżej 18 lat z powodu braku wystarczających danych klinicznych. Badania kliniczne z zastosowaniem kwetiapiny w tej grupie wiekowej wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa u dorosłych, u dzieci i młodzieży obserwowano:

• częstsze występowanie określonych działań niepożądanych (zwiększenie apetytu, wzrost stężenia prolaktyny, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa, omdlenia)
• odmienne konsekwencje niektórych objawów (objawy pozapiramidowe, drażliwość)
• nowe działania niepożądane niewystępujące wcześniej u dorosłych (zwiększenie ciśnienia tętniczego)
• zmiany w wynikach badań czynności tarczycy

²

Nie zbadano konsekwencji długoterminowego stosowania (>26 tygodni) kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie, a także jej wpływu na rozwój poznawczy i behawioralny. W kontrolowanych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży z schizofrenią, zaburzeniami maniakalnymi oraz depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej stwierdzono częstsze występowanie objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo.³

Ryzyko samobójstwa i zachowań samobójczych

Depresja w chorobie dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i prób samobójczych. Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Poprawa może nie nastąpić przez kilka pierwszych tygodni leczenia, dlatego pacjent wymaga ścisłej kontroli lekarskiej do czasu jej wystąpienia.⁴

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego pacjenta może wzrastać ryzyko samobójstwa. Ponadto, lekarz powinien uwzględnić potencjalne ryzyko zachowań samobójczych po nagłym odstawieniu kwetiapiny.⁵

Należy pamiętać, że inne zaburzenia psychiczne, w których stosowana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych i mogą współwystępować z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Dlatego u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy zachować takie same środki ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.⁶

Grupy zwiększonego ryzyka

Szczególnie narażeni na ryzyko zachowań samobójczych są:

• pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie
• pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znaczny stopień skłonności samobójczych
• pacjenci poniżej 25 roku życia (metaanaliza badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w tej grupie wiekowej)

⁷

Szczególnie niepokojący jest fakt, że w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych dorosłych (<25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu z otrzymującymi placebo (3,0% vs 0%). Dodatkowo, badanie obserwacyjne w populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.⁸

Postępowanie przy ryzyku samobójczym

Zalecane postępowanie w przypadku ryzyka zachowań samobójczych:

1. Ścisła obserwacja pacjentów z grupy ryzyka w trakcie leczenia
2. Szczególny nadzór na początku terapii i po zmianie dawki
3. Poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o konieczności zwracania uwagi na każdy objaw nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu
4. W przypadku wystąpienia niepokojących objawów, konieczność niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem

⁹

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, które wymaga szczególnej uwagi. Dotyczy to przede wszystkim:¹⁰:

• Zmian masy ciała
• Stężenia glukozy we krwi
• Profilu lipidowego

Podczas rozpoczynania leczenia kwetiapiną powinny być oceniane parametry metaboliczne pacjenta, a w trakcie terapii należy regularnie wykonywać badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹¹

Masa ciała

U pacjentów stosujących kwetiapinę obserwowano zwiększenie masy ciała. Parametr ten należy monitorować i podejmować odpowiednie interwencje kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.¹²

Hiperglikemia

Podczas stosowania kwetiapiny rzadko raportowano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasem towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, włącznie z przypadkami śmiertelnymi. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym.¹³

Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną zgodną z wytycznymi dotyczącymi leków przeciwpsychotycznych. Pacjentów stosujących kwetiapinę należy obserwować pod względem wystąpienia objawów hiperglikemii, takich jak:¹⁴

• Polidypsja (wzmożone pragnienie)
• Poliuria (zwiększone wydalanie moczu)
• Polifagia (wzmożony apetyt)
• Osłabienie

Pacjentów z cukrzycą lub zwiększonym ryzykiem jej rozwoju należy regularnie monitorować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Zaleca się również regularne kontrolowanie masy ciała.¹⁵

Lipidy

W badaniach klinicznych kwetiapiny obserwowano niepożądane zmiany w profilu lipidowym:¹⁶

• Wzrost stężenia triglicerydów
• Wzrost stężenia cholesterolu LDL
• Wzrost stężenia cholesterolu całkowitego
• Spadek stężenia cholesterolu HDL

Przypadki zmian stężenia lipidów należy traktować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.¹⁷

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wśród dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny wiązało się z większą częstością występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo, szczególnie u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.¹⁸

Akatyzja

Stosowaniu kwetiapiny może towarzyszyć rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te są bardziej prawdopodobne w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁹

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów i oznak późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie podawania kwetiapiny. Należy pamiętać, że objawy późnych dyskinez mogą się pogłębić lub nawet dopiero pojawić po zaprzestaniu leczenia.²⁰

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną związane jest z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych trzech dni leczenia i miały najczęściej nasilenie łagodne do umiarkowanego.²¹

Pacjenci z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, u których występuje senność o dużym nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy objawów. W takich przypadkach konieczne może być rozważenie przerwania leczenia.²²

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczeniu kwetiapiną może towarzyszyć niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy. Objawy te, podobnie jak senność, występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadki), szczególnie w populacji osób w podeszłym wieku.²³

Dlatego należy zalecać pacjentom zachowanie ostrożności do czasu poznania indywidualnego wpływu produktu na organizm. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z:²⁴

• Rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego
• Chorobą naczyniową mózgu
• Innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego

W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć redukcję dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z pierwotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.²⁵

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę zgłaszano występowanie zespołu bezdechu sennego. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy:²⁶

• Przyjmują jednocześnie środki działające przeciwdepresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy
• Mają w wywiadzie bezdech senny
• Znajdują się w grupie ryzyka wystąpienia bezdechu (osoby z nadwagą lub otyłością oraz mężczyźni)

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w częstości występowania napadów padaczki u pacjentów otrzymujących kwetiapinę w porównaniu z grupą placebo. Brak jest jednak danych dotyczących częstości występowania napadów u pacjentów z padaczką w wywiadzie.²⁷

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zalecana jest ostrożność podczas leczenia pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.²⁸

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) wiąże się ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, w tym również kwetiapiny. Objawy kliniczne ZZN obejmują:²⁹

• Hipertermię
• Zaburzenia stanu psychicznego
• Sztywność mięśniową
• Zaburzenia czynności układu autonomicznego
• Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

W przypadku wystąpienia ZZN należy przerwać podawanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie.³⁰

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Nie stwierdzono wyraźnej zależności od dawki. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu niektóre przypadki zakończyły się zgonem.³¹

Czynniki ryzyka neutropenii obejmują:³²

• Małą liczbę białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia
• Wywołaną przez leki neutropenię w wywiadzie

Należy jednak pamiętać, że neutropenia może wystąpić również u pacjentów bez istniejących wcześniej czynników ryzyka.³³

Należy przerwać leczenie kwetiapiną u pacjentów z liczbą neutrofilów poniżej 1,0 x 10⁹/l. Takich pacjentów należy obserwować pod kątem objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż ich liczba przekroczy 1,5 x 10⁹/l).³⁴

U pacjentów z objawami infekcji lub gorączką, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, należy rozważyć neutropenię i zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) w dowolnym czasie podczas terapii Kwetapleksem.³⁵

U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych (WBC) oraz bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie gdy nie ma czynników predysponujących.³⁶

Działanie przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych o charakterze przeciwcholinergicznym, zwłaszcza gdy kwetiapina jest stosowana:³⁷

• W zalecanych dawkach
• W skojarzeniu z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym
• W przypadku przedawkowania

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów:³⁸

• Przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (muskarynowym)
• Z aktualnym lub przebytym zatrzymaniem moczu
• Z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• Z niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami
• Ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z lekami silnie indukującymi enzymy wątrobowe, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, może znacząco obniżyć stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpłynąć na skuteczność leczenia.³⁹

U pacjentów otrzymujących lek indukujący enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy korzyści ze stosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko odstawienia leku indukującego enzymy wątrobowe. Wszelkie zmiany dotyczące leku indukującego enzymy wątrobowe powinny być wprowadzane stopniowo, a w razie potrzeby lek ten należy zastąpić lekiem nieindukującym enzymów (np. walproinianem sodu).⁴⁰

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania kwetiapiny zgodnie z ChPL nie stwierdzono związku z trwałym bezwzględnym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano wydłużenie odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz w przypadkach przedawkowania.⁴¹

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom:⁴²

• Z chorobami serca i naczyń
• Z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym

Zachowanie ostrożności zaleca się również, gdy kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub neuroleptykami, szczególnie u:⁴³

• Osób w podeszłym wieku
• Pacjentów z wrodzonym zespołem długiego odstępu QT
• Pacjentów z zastoinową niewydolnością serca
• Pacjentów z przerostem mięśnia sercowego
• Pacjentów z hipokaliemią
• Pacjentów z hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się te schorzenia, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴⁴

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Podczas stosowania kwetiapiny bardzo rzadko zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym:⁴⁵

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczna martwica naskórka (TEN)
• Wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Powyższe reakcje mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Ciężkie niepożądane reakcje skórne często charakteryzują się następującymi objawami:⁴⁶

• Rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry
• Gorączka
• Powiększenie węzłów chłonnych
• Możliwa eozynofilia

W przypadku wystąpienia objawów mogących wskazywać na ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast odstawić kwetiapinę i rozważyć alternatywne leczenie.⁴⁷

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu stosowania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak:⁴⁸

• Bezsenność
• Nudności
• Ból głowy
• Biegunka
• Wymioty
• Zawroty głowy
• Drażliwość

Zaleca się stopniowe odstawianie leku, przynajmniej przez okres 1-2 tygodni.⁴⁹

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem

Kwetaplex nie jest zatwierdzony do leczenia psychozy związanej z otępieniem. W randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, zaobserwowano około 3-krotny wzrost ryzyka zdarzeń mózgowo-naczyniowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany, ale nie można wykluczyć podobnego ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych lub w innych populacjach pacjentów.⁵⁰

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru. W metaanalizie atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z placebo u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z otępieniem.⁵¹

W dwóch 10-tygodniowych badaniach kwetiapiny z grupą kontrolną placebo w tej samej populacji (n=710; średni wiek 83 lata, zakres 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu z 3,2% w grupie placebo. Pacjenci w tych badaniach umierali z różnorodnych przyczyn, które były zgodne z oczekiwaniami dla tej populacji.⁵²

Osoby w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

Retrospektywne badanie oparte na obserwacji populacji pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat leczonych kwetiapiną. Związku tego nie obserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona.⁵⁴

Zaburzenia połykania

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaburzeń połykania (dysfagii). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc.⁵⁵

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcia stanowią czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano przypadki zaparć i niedrożności jelit, w tym przypadki śmiertelne u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka, do której należą:⁵⁶

• Pacjenci stosujący jednocześnie leki zmniejszające motorykę jelit
• Pacjenci niezgłaszający objawów zaparcia

Pacjentów z niedrożnością jelit należy objąć ścisłym nadzorem i zapewnić szybką pomoc medyczną.⁵⁷

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). Ze względu na to, że u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepicy i podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁵⁸

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Wśród zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka związane z zapaleniem trzustki, takie jak:⁵⁹

• Podwyższony poziom triglicerydów
• Kamienie żółciowe
• Spożywanie alkoholu

Dodatkowe informacje

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów manii. Niemniej jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane. Badania wykazały działanie addycyjne (sumujące się) w trzecim tygodniu leczenia.⁶⁰

Niewłaściwe stosowanie i nadużycie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Zaleca się szczególną ostrożność przy przepisywaniu tego leku pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków.⁶¹

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Kwetaplex zawiera laktozę jednowodną, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁶²

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”. Kwetaplex 25 mg zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.⁶³