Właściwości farmakodynamiczne
Kvelux SR 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne – mechanizm działania i charakterystyka ogólna

Kwetiapina, substancja czynna leku Kvelux SR, jest klasyfikowana jako atypowy lek przeciwpsychotyczny należący do grupy farmakoterapeutycznej pochodnych diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05AH04). Jej działanie farmakodynamiczne opiera się na złożonych interakcjach z różnymi receptorami w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania na poziomie receptorowym

Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina, wykazują powinowactwo do wielu receptorów neurotransmiterowych, co warunkuje ich działanie farmakologiczne. Charakteryzują się one następującym profilem wiązania z receptorami:²

• Wysokie powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5HT2
• Mniejsze powinowactwo do receptorów dopaminergicznych D1 i D2
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i alfa-1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa-2-adrenergicznych
• Brak lub niewielkie powinowactwo do receptorów benzodiazepinowych
• Zróżnicowane powinowactwo do receptorów muskarynowych (kwetiapina – niewielkie, norkwetiapina – umiarkowane do dużego)

Istotnym mechanizmem farmakodynamicznym kwetiapiny jest jej działanie antagonistyczne na receptory 5HT2 i D2, przy czym powinowactwo do receptorów serotoninergicznych 5HT2 jest znacznie większe niż do receptorów dopaminergicznych D2. Ta charakterystyka odpowiada za właściwości przeciwpsychotyczne kwetiapiny przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi.³

Dodatkowo norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje hamowanie transportera noradrenaliny oraz częściowe działanie agonistyczne wobec receptorów serotoninergicznych 5HT1A. Te właściwości mogą przyczyniać się do skuteczności kwetiapiny w leczeniu zaburzeń depresyjnych.⁴

Cechy farmakodynamiczne w badaniach nieklinicznych

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne:⁵

• Skuteczność w teście odruchu unikania
• Hamowanie aktywności agonistów dopaminy (potwierdzone metodami elektrofizjologicznymi i behawioralnymi)
• Zwiększanie stężenia metabolitów dopaminy (wskaźnik blokady receptorów D2)

Atypowy profil kwetiapiny potwierdzają wyniki badań nieklinicznych dotyczących objawów pozapiramidowych, które wykazały, że:⁶

• Kwetiapina nie powoduje nadwrażliwości receptorów D2 po długotrwałym stosowaniu
• W dawkach zapewniających skuteczną blokadę receptorów D2 wykazuje jedynie nieznaczne działanie kataleptyczne
• Po długotrwałym stosowaniu wykazuje wybiórcze powinowactwo do układu limbicznego, hamując depolaryzację w neuronach mezolimbicznych, ale nie w neuronach nigrostriatalnych zawierających dopaminę
• Zarówno przy podaniu doraźnym, jak i długotrwałym, w minimalnym stopniu powoduje dystonię, nawet u zwierząt wcześniej uczulonych na neuroleptyki

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofrenii potwierdzono w dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych:⁷

• 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii, w którym jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceniano zmianę w skali PANSS. Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg, 600 mg i 800 mg/dobę wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w redukcji objawów psychotycznych, przy czym dawki 600 mg i 800 mg wykazywały większą skuteczność niż dawka 400 mg.⁸
• Badanie z aktywną kontrolą dotyczące zamiany z postaci o natychmiastowym uwalnianiu na postać o przedłużonym uwalnianiu. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności leczenia. Badanie wykazało, że u stabilnych pacjentów skuteczność terapii została zachowana po zmianie formy leku na postać o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz na dobę w równoważnej dawce.⁹
• Długoterminowe badanie profilaktyki nawrotów u pacjentów ze schizofrenią w stabilnym stanie, które wykazało, że kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu skuteczniej niż placebo zapobiega nawrotom choroby. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie otrzymującej kwetiapinę wobec 68,2% w grupie placebo, przy średniej dawce 669 mg.¹⁰

Podczas długotrwałego leczenia kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu (do 9 miesięcy, mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano dodatkowych problemów dotyczących bezpieczeństwa stosowania, w tym zwiększenia częstości występowania objawów pozapiramidowych czy przyrostu masy ciała.¹¹

Zaburzenie afektywne dwubiegunowe

Kwetiapina wykazuje skuteczność w leczeniu różnych aspektów zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, co potwierdzono w następujących badaniach klinicznych:

Epizody maniakalne¹²:

• Dwa badania wykazały większą skuteczność kwetiapiny w monoterapii niż placebo w redukcji objawów manii po 3 i 12 tygodniach
• W 3-tygodniowym badaniu kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu (400-800 mg/dobę, średnio około 600 mg) wykazała znacząco większą skuteczność niż placebo
• Dostępne są ograniczone dane dotyczące skojarzonego leczenia epizodów maniakalnych kwetiapiną z litem lub diwalproeksem, ale terapia taka była dobrze tolerowana z widocznym działaniem addycyjnym po 3 tygodniach leczenia

Epizody depresyjne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego¹³:

• Badanie wykazało skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę w zmniejszeniu nasilenia objawów depresji mierzonych za pomocą skali MADRS u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym typu I lub II
• Dodatkowe 4 badania (8-tygodniowe) wykazały znaczącą przewagę kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg nad placebo w leczeniu epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia dwubiegunowego typu I lub II, bez istotnej różnicy w skuteczności między dawkami 300 mg i 600 mg

Profilaktyka nawrotów w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym¹⁴:

• Dwa badania oceniające skuteczność kwetiapiny w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój wykazały, że leczenie skojarzone skuteczniej niż monoterapia lekami normotymicznymi wydłużało czas do nawrotu epizodu manii, depresji lub mieszanego
• W długoterminowym badaniu (do 2 lat) kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała czas do nawrotu epizodów zaburzeń nastroju w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I, z mniejszą liczbą pacjentów doświadczających nawrotów (22,5% w grupie kwetiapiny vs 51,5% w grupie placebo)

Połączenie z litem¹⁵:

• 6-tygodniowe randomizowane badanie wykazało, że dodanie litu do kwetiapiny u pacjentów z ostrą manią poprawiło skuteczność leczenia
• Różnica w średniej zmianie w skali YMRS między pacjentami otrzymującymi dodatkowo lit a otrzymującymi placebo wyniosła 2,8 punktu
• Różnica w odsetku odpowiedzi na leczenie (≥50% poprawa w skali YMRS) wyniosła 11% (79% w grupie kwetiapina + lit vs 68% w grupie kwetiapina + placebo)

Ciężkie zaburzenie depresyjne

Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu była badana jako lek uzupełniający w terapii ciężkiego zaburzenia depresyjnego:¹⁶

• Dwa 6-tygodniowe badania u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny
• Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg/dobę, stosowana jako uzupełnienie trwającego leczenia przeciwdepresyjnego, skuteczniej niż monoterapia lekami przeciwdepresyjnymi zmniejszała objawy depresji oceniane w skali MADRS
• Średnia poprawa wyników w porównaniu z placebo wynosiła od 2 do 3,3 punktu

Nie oceniano długotrwałej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny jako leku uzupełniającego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, jednak przeprowadzono badania jej skuteczności w monoterapii:¹⁷

• W trzech z czterech krótkotrwałych badań (do 8 tygodni) kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg/dobę skuteczniej niż placebo zmniejszała objawy depresji (średnia poprawa wyników w skali MADRS vs placebo: 2-4 punkty)
• W badaniu skuteczności monoterapii w zapobieganiu nawrotom, pacjenci ze stabilizacją stanu w trakcie 12-tygodniowego leczenia kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu, przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie kwetiapiną, doświadczali nawrotów rzadziej (14,2%) niż pacjenci otrzymujący placebo (34,4%)

Przeprowadzono również 9-tygodniowe badanie u osób w podeszłym wieku (66-89 lat) z ciężkim zaburzeniem depresyjnym bez otępienia, w którym kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu (50-300 mg/dobę) skuteczniej niż placebo zmniejszała objawy depresji (średnia różnica w skali MADRS vs placebo: -7,54).¹⁸

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

Częstość występowania objawów pozapiramidowych w badaniach klinicznych z kwetiapiną przedstawia się następująco:¹⁹

Zarówno u pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, jak i pacjentów z ciężkim zaburzeniem depresyjnym, częstość poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżenia, dyskinezy, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, nadmiernej aktywności psychomotorycznej i sztywności mięśni) nie przekraczała 4% w żadnej z badanych grup.²⁰

Wpływ na masę ciała

W badaniach krótkoterminowych (3-8 tygodni) z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny (50-800 mg/dobę), średni przyrost masy ciała wynosił od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę, w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²¹

Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wynosił od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (mniejszy przyrost dla dawek 600 mg i 800 mg), w porównaniu z 3,7% u pacjentów otrzymujących placebo.²²

W badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu, zwiększenie masy ciała o ≥7% na końcu leczenia wystąpiło u większego odsetka pacjentów otrzymujących dodatkowo lit (8,0%) niż placebo (4,7%).²³

W długoterminowych badaniach zapobiegania nawrotom, średnie zwiększenie masy ciała w fazie otwartej (trwającej 4-36 tygodni) wynosiło 2,56 kg, a przed upływem 48. tygodnia fazy randomizowanej osiągnęło 3,22 kg w stosunku do wartości wyjściowych w grupie kwetiapiny. U pacjentów z grupy placebo odpowiednie wartości wynosiły 2,39 kg i 0,89 kg.²⁴

Wpływ na hormony tarczycy

Leczenie kwetiapiną może powodować zależne od dawki zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmian w stężeniu TSH wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny w porównaniu z 2,7% w grupie placebo.²⁵

Istotne klinicznie, jednoczesne zmiany stężeń T3 lub T4 i TSH w badaniach występowały rzadko, a obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycy nie były związane z objawami klinicznymi niedoczynności tarczycy.²⁶

Największe zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej T4 obserwowano w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania się tych wartości podczas długotrwałej terapii. W około 2/3 przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną powodowało powrót stężeń T4 do wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania leczenia.²⁷

Ryzyko zmętnienia soczewki (zaćma)

W badaniu klinicznym oceniającym potencjał kwetiapiny do wywoływania zaćmy u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów, u których po co najmniej 21-miesięcznej ekspozycji na lek stwierdzono zmętnienie soczewki wyższego stopnia, nie był większy w grupie kwetiapiny (4%) niż w grupie rysperydonu (10%).²⁸

Wpływ na parametry hematologiczne

W kontrolowanych placebo badaniach z kwetiapiną w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, zmniejszenie liczby neutrofilów poniżej 1,5 x 10⁹/l wystąpiło u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmniejszenia liczby neutrofilów do wartości >0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) w obu grupach.^0,5-29

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywną kontrolą) u pacjentów leczonych kwetiapiną z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość zmniejszenia liczby neutrofilów poniżej 1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a do wartości <0,5 x 10⁹/l – 0,21%.<sup data-drug="Kvelux SR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywną kontrolą) u leczonych kwetiapiną pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość, z jaką co najmniej jeden raz liczba neutrofilów zmniejszyła się do <1,5 x 10⁹/l, wynosiła 2,9%, a do wartości 30

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny u dzieci i młodzieży badano w następujących wskazaniach:³¹

1. Mania – w 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u 284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat (u ok. 45% zdiagnozowano dodatkowo ADHD)
2. Schizofrenia – w 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u 222 pacjentów w wieku 13-17 lat

W obu badaniach leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, drugiego dnia zwiększano do 100 mg/dobę, a następnie do dawki docelowej (400-600 mg/dobę w manii, 400-800 mg/dobę w schizofrenii), stosując stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg/dobę w schemacie 2-3 razy dziennie.³²

Wyniki badań przedstawiały się następująco:

• W leczeniu manii – różnica w średniej zmianie w skali YMRS (metoda najmniejszych kwadratów) wyniosła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dla dawki 600 mg/dobę w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% dla kwetiapiny 400 mg/dobę, 58% dla kwetiapiny 600 mg/dobę i 37% dla placebo.³³
• W leczeniu schizofrenii – różnica w średniej zmianie w skali PANSS wyniosła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla dawki 800 mg/dobę w porównaniu z placebo. Żadna z dawek kwetiapiny (400 mg/dobę i 800 mg/dobę) nie była skuteczniejsza niż placebo pod względem odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie (≥30% zmniejszenie w skali PANSS).³⁴

W obu schorzeniach stosowanie większych dawek wiązało się z liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi na leczenie. Nie wykazano skuteczności kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego.³⁵

Brak danych dotyczących podtrzymania działania leku lub zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.³⁶

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży obserwowano następujące działania niepożądane:³⁷

• Objawy pozapiramidowe:
  • Schizofrenia: 12,9% w grupie kwetiapiny vs 5,3% w grupie placebo
  • Mania w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 3,6% vs 1,1%
  • Depresja w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 1,1% vs 0%
• Zwiększenie masy ciała ≥7%:
  • Schizofrenia i mania w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 17% w grupie kwetiapiny vs 2,5% w grupie placebo
  • Depresja w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 13,7% vs 6,8%
• Zdarzenia związane z samobójstwem:
  • Schizofrenia: 1,4% w grupie kwetiapiny vs 1,3% w grupie placebo
  • Mania i depresja w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym: 1,0% vs 0%

Podczas przedłużonej fazy obserwacji po zakończeniu leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u dwóch pacjentów, z których jeden nadal przyjmował kwetiapinę w czasie zdarzenia.³⁸