Wprowadzenie do farmakokinetyki kwetiapiny

Kwetiapina, dostępna w postaci farmaceutycznej Kvelux SR jako tabletki o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który istotnie wpływa na jej stosowanie kliniczne. Właściwości farmakokinetyczne leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz wydalania, które determinują osiąganie i utrzymywanie odpowiedniego stężenia terapeutycznego w organizmie pacjenta.¹

Parametry farmakokinetyczne podstawowe

Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (Kvelux SR) charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek do 800 mg podawanych raz na dobę. Oznacza to przewidywalny wzrost stężenia leku w osoczu proporcjonalnie do zwiększenia dawki.²

Proces wchłaniania

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu (Kvelux SR) maksymalne stężenie w osoczu zarówno kwetiapiny, jak i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny, osiągane jest po około 6 godzinach od momentu podania (Tmax).³

Porównanie postaci o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu

Porównując kwetiapinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu (podawaną raz na dobę) z kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu (podawaną w tej samej dawce dobowej, ale w dwóch dawkach podzielonych) zaobserwowano, że:

• Pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) jest równoważne dla obu postaci
• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla postaci o przedłużonym uwalnianiu
• Wartość AUC dla aktywnego metabolitu norkwetiapiny jest o 18% mniejsza w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu⁴

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania nad wpływem pokarmu na biodostępność kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu wykazały, że:

• Posiłek o dużej zawartości tłuszczu powoduje istotne statystycznie zwiększenie wartości Cmax (o około 50%) oraz AUC (o około 20%)
• Lekki posiłek nie wpływa znacząco na wartości Cmax ani AUC kwetiapiny
• Ze względu na możliwy większy wpływ bogatotłuszczowego posiłku na farmakokinetykę, zaleca się przyjmowanie kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę bez posiłku⁵

Dystrybucja

Po wchłonięciu kwetiapina wiąże się z białkami osocza w około 83%. Jest to umiarkowanie wysoki stopień wiązania, co może mieć znaczenie przy interakcjach z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami.⁶

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioizotopem kwetiapiny, mniej niż 5% podanej substancji jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu lub kale.⁷

Udział enzymów cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że:

• CYP3A4 jest głównym izoenzymem odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny z udziałem układu cytochromu P450
• Izoenzym CYP3A4 odgrywa kluczową rolę w wytwarzaniu i eliminacji aktywnego metabolitu – norkwetiapiny⁸

Wpływ na aktywność enzymów cytochromu P450

W badaniach in vitro stwierdzono, że:

• Kwetiapina i niektóre jej metabolity (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 układu cytochromu P450
• Efekt hamujący obserwowano tylko przy stężeniach 5-50 razy większych niż stężenia występujące po zastosowaniu dawek terapeutycznych 300-800 mg na dobę
• W warunkach klinicznych jest mało prawdopodobne, aby kwetiapina powodowała istotne zahamowanie metabolizmu innych leków zależnego od cytochromu P450⁹

Badania na zwierzętach wskazują, że kwetiapina może pobudzać aktywność enzymów cytochromu P450. Jednak specyficzne badania interakcji u pacjentów z psychozą nie wykazały zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.¹⁰

Wydalanie

Kwetiapina i jej metabolity są eliminowane z organizmu przede wszystkim przez nerki. Charakterystyka procesu wydalania przedstawia się następująco:

• Okres półtrwania kwetiapiny w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin
• Okres półtrwania aktywnego metabolitu norkwetiapiny wynosi około 12 godzin
• Około 73% znakowanego leku wydalane jest w moczu, a 21% w kale
• Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności odpowiada niezmienionemu lekowi
• Mniej niż 5% średniej dawki frakcji wolnej kwetiapiny i czynnego metabolitu osoczowego (norkwetiapiny) wydalane jest w moczu¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Profil farmakokinetyczny kwetiapiny może ulegać modyfikacji w zależności od czynników indywidualnych takich jak płeć, wiek czy współistniejące zaburzenia funkcji narządów.

Różnice związane z płcią

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce kwetiapiny pomiędzy mężczyznami a kobietami.¹²

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku średni klirens kwetiapiny jest w przybliżeniu o 30-50% mniejszy niż u osób dorosłych w wieku 18-65 lat. Może to prowadzić do wyższych stężeń leku w osoczu przy stosowaniu tych samych dawek, co potencjalnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min/1,73 m²) średni klirens osoczowy kwetiapiny był zmniejszony o około 25%. Należy jednak zauważyć, że indywidualne wartości klirensu pozostawały w przedziale wartości stwierdzanych u osób zdrowych, co może sugerować zmienność międzyosobniczą w tej grupie pacjentów.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z zaburzeniami czynności wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens osoczowy kwetiapiny jest zmniejszony o około 25%. Ze względu na fakt, że kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w osoczu. W takich przypadkach może być konieczne dostosowanie dawki.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne zebrane u dzieci i młodzieży wykazały pewne różnice w porównaniu z populacją dorosłych:

• Badania przeprowadzono u 9 dzieci w wieku 10-12 lat i 12 młodych osób otrzymujących stałe dawki kwetiapiny 400 mg dwa razy na dobę
• Unormowane zależnie od dawki stężenie w osoczu kwetiapiny u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) było zasadniczo zbliżone do obserwowanego u dorosłych pacjentów
• Wartość Cmax u dzieci znajdowała się w zakresie wyższych wartości obserwowanych u dorosłych
• Wartości AUC i Cmax dla aktywnego metabolitu norkwetiapiny były większe u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi:
  • U dzieci (10-12 lat): AUC większe o około 62%, Cmax większe o około 49%
  • U młodzieży (13-17 lat): AUC większe o około 28%, Cmax większe o około 14%
• Brak dostępnych danych dotyczących kwetiapiny w postaci o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży¹⁶