Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Etorykoksyb (Kostarox) wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, które można podzielić na interakcje farmakodynamiczne (wpływające na działanie leków) oraz farmakokinetyczne (wpływające na stężenie leków we krwi). Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznej farmakoterapii pacjentów, szczególnie tych przyjmujących wiele leków jednocześnie.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe – podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę pacjentom leczonym długotrwale warfaryną powoduje zwiększenie wartości INR (Międzynarodowego Wskaźnika Znormalizowanego) o około 13%. Z tego powodu należy ściśle monitorować parametry układu krzepnięcia (czas protrombinowy/INR) u pacjentów otrzymujących doustne antykoagulanty, szczególnie w pierwszych dniach terapii etorykoksybem lub po zmianie jego dawkowania.²

Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II – niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym etorykoksyb, mogą zmniejszać skuteczność leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (np. odwodnieni lub w podeszłym wieku), u których jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II wraz z lekami hamującymi cyklooksygenazę może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, włącznie z ryzykiem ostrej niewydolności nerek (zwykle odwracalnej). Dlatego taka kombinacja leków powinna być stosowana ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a ich funkcja nerek powinna być monitorowana po rozpoczęciu leczenia skojarzonego i w regularnych odstępach czasu w trakcie terapii.³

Kwas acetylosalicylowy – badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływa na przeciwpłytkowe działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego stosowanymi w profilaktyce sercowo-naczyniowej. Należy jednak pamiętać, że jednoczesne podawanie nawet małych dawek kwasu acetylosalicylowego z etorykoksybem zwiększa ryzyko owrzodzenia przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu ze stosowaniem samego etorykoksybu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania etorykoksybu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne lub z innymi NLPZ.⁴

Cyklosporyna i takrolimus – chociaż nie przeprowadzono konkretnych badań dotyczących interakcji tych leków z etorykoksybem, wiadomo, że jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z NLPZ może nasilać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny lub takrolimusu. Z tego powodu należy uważnie monitorować funkcję nerek u pacjentów otrzymujących etorykoksyb jednocześnie z cyklosporyną lub takrolimusem.⁵

Interakcje farmakokinetyczne – wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych leków

Lit – NLPZ, w tym etorykoksyb, zmniejszają wydalanie litu przez nerki, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie litu z etorykoksybem, należy dokładnie monitorować stężenie litu we krwi i odpowiednio dostosowywać dawkę, zarówno podczas równoczesnego stosowania obu leków, jak i po odstawieniu NLPZ.⁶

Metotreksat – przeprowadzono dwa badania oceniające wpływ etorykoksybu podawanego przez 7 dni w dawkach 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonym metotreksatem (7,5-20 mg tygodniowo). Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na jego klirens nerkowy. W przypadku etorykoksybu w dawce 120 mg wyniki były niejednoznaczne – w jednym badaniu nie wpływał on na stężenie metotreksatu, natomiast w drugim zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał jego klirens nerkowy o 13%. Ze względu na potencjalne ryzyko zwiększenia toksyczności metotreksatu, pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy uważnie obserwować.⁷

Doustne środki antykoncepcyjne – etorykoksyb w dawce 60 mg, podawany jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 μg etynyloestradiolu (EE) i 0,5-1 mg noretyndronu przez 21 dni, zwiększa AUC₀₋₂₄h etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym o 37%. Przy zwiększeniu dawki etorykoksybu do 120 mg (podawanej jednocześnie lub w odstępie 12 godzin) AUC₀₋₂₄h etynyloestradiolu wzrasta o 50-60%. Zwiększone stężenie EE może podwyższać ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, zwłaszcza żylnych incydentów zakrzepowych u kobiet z grupy ryzyka. Należy to uwzględnić przy doborze doustnego środka antykoncepcyjnego do stosowania z etorykoksybem.⁸

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – stosowanie etorykoksybu w dawce 120 mg przez 28 dni u pacjentek otrzymujących hormonalną terapię zastępczą zawierającą sprzężone estrogeny (0,625 mg) prowadzi do zwiększenia średniej wartości AUC₀₋₂₄h w stanie stacjonarnym dla niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%). Wpływ etorykoksybu w zalecanych dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg nie został przebadany. Zwiększenie stężenia estrogenów podczas jednoczesnego stosowania z etorykoksybem należy uwzględnić przy doborze pomenopauzalnej terapii hormonalnej, ponieważ może to zwiększać ryzyko działań niepożądanych związanych z HTZ.⁹

Prednizon i prednizolon – w przeprowadzonych badaniach interakcji etorykoksyb nie wpływał w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.¹⁰

Digoksyna – etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę podawany przez 10 dni zdrowym ochotnikom nie zmieniał AUC₀₋₂₄h digoksyny w stanie stacjonarnym ani jej wydalania nerkowego. Odnotowano natomiast wzrost maksymalnego stężenia (Cmax) digoksyny o około 33%. U większości pacjentów zmiana ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego, jednak pacjenci ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny powinni być poddani szczególnej obserwacji podczas jednoczesnego stosowania obu leków.¹¹

Produkty lecznicze metabolizowane przez sulfotransferazy – etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie SULT1E1, co powoduje zwiększenie stężenia etynyloestradiolu w surowicy. Z uwagi na ograniczone dane dotyczące działania sulfotransferaz, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi substancjami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol doustny, minoksydyl).¹²

Produkty lecznicze metabolizowane przez izoenzymy CYP – badania in vitro wskazują, że etorykoksyb nie hamuje izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wpływał na aktywność wątrobowego izoenzymu CYP3A4, co zostało ocenione za pomocą testu oddechowego po podaniu erytromycyny.¹³

Interakcje farmakokinetyczne – wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę etorykoksybu

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu obejmuje udział enzymów układu CYP. In vivo najważniejszą rolę w metabolizmie etorykoksybu odgrywa CYP3A4. Badania in vitro wskazują również na udział izoenzymów CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 w głównym szlaku metabolicznym, jednak ich ilościowy wpływ nie został określony w badaniach in vivo.¹⁴

Ketokonazol – silny inhibitor CYP3A4, ketokonazol, podawany przez 11 dni zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę, nie wpływał w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę jednorazowej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%).¹⁵

Worykonazol i mikonazol – jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak worykonazol (podawany doustnie) lub mikonazol (w postaci miejscowego żelu doustnego) z etorykoksybem powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, jednak na podstawie dostępnych danych naukowych nie wydaje się, aby to działanie miało istotne znaczenie kliniczne.¹⁶

Ryfampicyna – jednoczesne stosowanie etorykoksybu z ryfampicyną, silnym induktorem enzymów układu CYP, powoduje zmniejszenie stężenia etorykoksybu w osoczu o 65%. Taka interakcja może prowadzić do nawrotu objawów choroby w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków. Chociaż informacja ta mogłaby sugerować konieczność zwiększenia dawki etorykoksybu, nie zaleca się stosowania dawek etorykoksybu większych niż zalecane w poszczególnych wskazaniach, ponieważ nie badano skutków połączenia ryfampicyny z wyższymi dawkami etorykoksybu.¹⁷

Leki zobojętniające – leki zobojętniające kwas żołądkowy nie wpływają istotnie klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu.¹⁸

Interakcje etorykoksybu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z etorykoksybem (Kostarox) może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie dotyczących przewodu pokarmowego. Alkohol, podobnie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), może uszkadzać błonę śluzową żołądka i jelit, co w połączeniu z etorykoksybem może zwiększać ryzyko krwawień i owrzodzeń przewodu pokarmowego.

Ponadto, zarówno etorykoksyb, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może potencjalnie prowadzić do zwiększonego obciążenia tego narządu. U pacjentów z istniejącymi schorzeniami wątroby, jednoczesne przyjmowanie etorykoksybu i alkoholu może dodatkowo pogorszyć funkcję wątroby.

Alkohol może również nasilać działanie ośrodkowego układu nerwowego, takie jak senność czy zaburzenia koncentracji, które mogą wystąpić podczas leczenia etorykoksybem, szczególnie u osób starszych.

Z uwagi na powyższe ryzyka, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii etorykoksybem. Pacjentom należy udzielić jasnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jednoczesnym stosowaniem alkoholu i etorykoksybu.

Tabela interakcji etorykoksybu (Kostarox) z innymi produktami leczniczymi