Właściwości farmakodynamiczne leku Kostarox

Kostarox (etorykoksyb) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, niesteroidowych, z podgrupy koksybów, oznaczonej kodem ATC: M01AH05. Produkt dostępny jest w czterech dawkach (30 mg, 60 mg, 90 mg i 120 mg) w postaci tabletek powlekanych o charakterystycznym kolorze i kształcie dla każdej dawki.¹

Mechanizm działania etorykoksybu

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2) w zakresie dawek klinicznych. W badaniach farmakologicznych wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2 bez jednoczesnego hamowania COX-1. Ważną cechą leku jest brak hamowania syntezy prostaglandyn w żołądku oraz brak wpływu na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza to enzym odpowiedzialny za syntezę prostaglandyn, który występuje w postaci dwóch izoenzymów: COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Poza funkcją prozapalną, COX-2 bierze udział w kilku istotnych procesach fizjologicznych, takich jak:

• Owulacja
• Zagnieżdżanie się komórki jajowej
• Zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• Regulacja czynności nerek
• Funkcje ośrodkowego układu nerwowego (indukcja gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

COX-2 może również uczestniczyć w procesie gojenia się wrzodów. Enzym ten wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono jednoznacznie jego związku z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

W chorobie zwyrodnieniowej stawów etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę wykazał znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu oraz oceny statusu choroby przez pacjenta. Efekt terapeutyczny był obserwowany już od drugiej doby leczenia i utrzymywał się przez okres do 52 tygodni. Badania z zastosowaniem mniejszej dawki (30 mg raz na dobę) również wykazały większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Przy porównaniu dawek stwierdzono, że dawka 60 mg zapewniała znacznie większą poprawę niż dawka 30 mg w odniesieniu do wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Należy zaznaczyć, że nie badano stosowania etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁴

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W reumatoidalnym zapaleniu stawów etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu, stanu zapalnego oraz poprawę mobilności. Korzystne działanie utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. W badaniach porównujących dawki 60 mg i 90 mg wykazano, że obie dawki były skuteczniejsze niż placebo, jednak dawka 90 mg wykazywała lepszą skuteczność w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm) w porównaniu do dawki 60 mg.⁵

Dna moczanowa

U pacjentów z okresami zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę stosowany przez 8 dni wykazywał skuteczność porównywalną do indometacyny (50 mg trzy razy na dobę) w łagodzeniu umiarkowanego i ciężkiego bólu stawów oraz stanu zapalnego. Istotne zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po upływie czterech godzin od rozpoczęcia leczenia.⁶

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zakresie zmniejszenia bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę funkcjonalną. Korzyści kliniczne ze stosowania etorykoksybu obserwowano już od drugiego dnia terapii i utrzymywały się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. W innym badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg wykazano, że skuteczność obu dawek była porównywalna do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. U pacjentów, u których nie uzyskano właściwego efektu terapeutycznego przy dawce 60 mg na dobę stosowanej przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę skutkowało poprawą wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm) w porównaniu z ciągłym stosowaniem dawki 60 mg, ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁷

Ból pooperacyjny po zabiegach stomatologicznych

W badaniu klinicznym oceniającym pooperacyjny ból związany ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb stosowano w dawce 90 mg raz na dobę przez okres do 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem wyjściowym, działanie przeciwbólowe etorykoksybu (90 mg) było porównywalne do ibuprofenu (600 mg) (16,11 vs. 16,39; P=0,722) oraz istotnie silniejsze od paracetamolu z kodeiną (600 mg+60 mg) (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001), co zmierzono jako zmniejszenie bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6).

Odsetek pacjentów wymagających dodatkowego leku przeciwbólowego w ciągu pierwszych 24 godzin wynosił:

• 40,8% w grupie etorykoksybu 90 mg
• 25,5% w grupie ibuprofenu 600 mg (co 6 godzin)
• 46,7% w grupie paracetamolu z kodeiną 600 mg+60 mg (co 6 godzin)
• 76,2% w grupie placebo

Mediana czasu do wystąpienia działania przeciwbólowego etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła zaledwie 28 minut od przyjęcia.<sup data-drug="Kostarox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym oceniającym pooperacyjny ból związany ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano do 3 dni raz na dobę. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P8

Bezpieczeństwo stosowania

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

Program MEDAL (Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów) był prospektywną, kompleksową analizą wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego, opartą na danych z trzech randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych aktywnym komparatorem (MEDAL, EDGE II oraz EDGE).⁹

Główne badanie MEDAL koncentrowało się na ocenie wyników w zakresie układu sercowo-naczyniowego i objęło 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS. Pacjenci otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni czas leczenia wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁰

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję etorykoksybu i diklofenaku w zakresie działań na przewód pokarmowy:

• Badanie EDGE obejmowało 7111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5-krotnie większa od zalecanej w ChZS) lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca.
• Badanie EDGE II objęło 4086 pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca.

Łącznie w całym programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczonych przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym u około 12 800 pacjentów leczenie trwało dłużej niż 24 miesiące. Pacjenci włączeni do programu charakteryzowali się szerokim zakresem czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu poprzednich 6 miesięcy wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej lub przezskórną interwencję wieńcową. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.¹¹

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa

Główne wnioski z badań programu MEDAL w zakresie bezpieczeństwa:

• Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe: Nie stwierdzono znaczącej różnicy między etorykoksybem i diklofenakiem w zakresie częstości zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych.
• Działania niepożądane dotyczące serca i nerek: Obserwowano je częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki.
• Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego i wątroby: Występowały znacznie częściej podczas stosowania diklofenaku niż etorykoksybu.

Częstość działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.¹²

W zakresie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, odsetek potwierdzonych ciężkich zakrzepowych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) był porównywalny w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem. Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup, obejmujących różne kategorie pacjentów z różnymi wyjściowymi czynnikami ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego.

Ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg było zbliżone.¹³