Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ketonal 50 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania ketoprofenu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dotyczące ketoprofenu, substancji czynnej leku Ketonal (50 mg/ml), zostały przeprowadzone w szerokim zakresie uwzględniającym toksyczność ostrą i przewlekłą, potencjał rakotwórczy, genotoksyczny oraz wpływ na reprodukcję. Dane te stanowią istotną podstawę do oceny bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej określono wartość LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) dla ketoprofenu po podaniu doustnym. Wykazano, że parametr ten wynosi 360 mg/kg masy ciała u myszy, 160 mg/kg masy ciała u szczurów oraz 1300 mg/kg masy ciała u świnek morskich. Warto podkreślić, że wartości LD₅₀ dla ketoprofenu są wielokrotnie wyższe niż analogiczne wartości dla indometacyny, co wskazuje na lepszy profil bezpieczeństwa ketoprofenu w odniesieniu do toksyczności ostrej.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Bezpieczeństwo przewlekłego stosowania ketoprofenu badano w kilku modelach doświadczalnych, różniących się czasem ekspozycji oraz zastosowanymi gatunkami zwierząt laboratoryjnych.³

Badania czterotygodniowe

W badaniu czterotygodniowym ketoprofen podawano szczurom doustnie w trzech poziomach dawkowania: 2 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. lub 18 mg/kg mc. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę (18 mg/kg mc.) odnotowano 10% śmiertelność pomiędzy 6. a 30. dniem badania (zwierzęta padły lub zostały uśmiercone ze względów etycznych). U części zwierząt z tej grupy zaobserwowano owrzodzenie żołądka, co wskazuje na typowy dla NLPZ profil działań niepożądanych. W analogicznym badaniu przeprowadzonym na psach, przy zastosowaniu tej samej dawki ketoprofenu, również wystąpiły owrzodzenia żołądka, jednak wszystkie zwierzęta przeżyły. Dla porównania, zastosowanie indometacyny w dawce 6 mg/kg mc. spowodowało 50% śmiertelność, a w dawce 18 mg/kg mc. – 100% śmiertelność. Dane te jednoznacznie wskazują na znacznie niższą toksyczność ketoprofenu w porównaniu z indometacyną.⁴

Badania sześciomiesięczne

W długoterminowym, sześciomiesięcznym badaniu toksyczności szczurom podawano ketoprofen w dawkach 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. lub 9 mg/kg mc. Wyniki wykazały zależną od dawki toksyczność. Po 8 tygodniach ekspozycji odnotowano znaczącą śmiertelność w grupach otrzymujących wyższe dawki:

• 53% samców szczurów otrzymujących dawkę 6 mg/kg mc. padło lub zostało uśmierconych
• 67% samców i 20% samic szczurów otrzymujących dawkę 9 mg/kg mc. padło lub zostało uśmierconych

U zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (9 mg/kg mc.) zaobserwowano również zmiany biochemiczne i narządowe, obejmujące zmniejszenie stężenia białka w osoczu oraz zwiększenie masy śledziony i wątroby. Interesujące jest jednak, że badanie histopatologiczne tkanek zwierząt, które przeżyły eksperyment, nie wykazało istotnych zmian strukturalnych, co może sugerować, że obserwowane efekty były w pewnym stopniu odwracalne.⁵

Rakotwórczość i genotoksyczność

Potencjał rakotwórczy ketoprofenu oceniono w długoterminowych badaniach na myszach, którym podawano lek w dawkach do 32 mg/kg mc. na dobę. Badania te nie wykazały żadnego działania rakotwórczego substancji. Dodatkowo, ocena potencjału mutagennego ketoprofenu przy użyciu standardowego testu Amesa dała wynik negatywny, co wskazuje na brak działania mutagennego w tym modelu doświadczalnym.⁶

Wpływ na reprodukcję i płodność

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ ketoprofenu na funkcje rozrodcze u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych:

* Dokładne wartości dawek nie zostały sprecyzowane w danych źródłowych

Wyniki tych badań wskazują, że ketoprofen w niższych dawkach nie wpływa istotnie na płodność samców szczurów, natomiast w wysokich dawkach może powodować zaburzenia spermatogenezy u różnych gatunków oraz zmniejszenie masy jąder u psów i małp. U samic szczurów działanie niepożądane na rozrodczość manifestowało się zmniejszeniem liczby miejsc implantacji przy dawkach 6-9 mg/kg mc./dobę.⁷

Teratogenność

Ocena potencjalnego działania teratogennego ketoprofenu została przeprowadzona na różnych modelach zwierzęcych:

• Myszy – podawanie ketoprofenu w dawkach do 12 mg/kg mc. na dobę nie wykazało działania teratogennego ani szkodliwego wpływu na płód
• Szczury – podawanie ketoprofenu w dawkach do 9 mg/kg mc. na dobę również nie spowodowało efektów teratogennych ani toksyczności dla płodu
• Króliki – u samic królików ketoprofen w dawkach toksycznych wykazywał działanie uszkadzające płód, jednakże nie obserwowano działania teratogennego

Powyższe dane wskazują, że ketoprofen nie wykazuje działania teratogennego w standardowych modelach doświadczalnych, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku.⁸

Wnioski z badań przedklinicznych

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania ketoprofenu wykazały, że substancja ta charakteryzuje się lepszym profilem bezpieczeństwa w porównaniu do innych NLPZ, szczególnie indometacyny. Podstawowe wnioski z przeprowadzonych badań obejmują:

1. Ketoprofen wykazuje niższą toksyczność ostrą (wyższe wartości LD₅₀) niż indometacyna
2. W badaniach toksyczności przewlekłej obserwowano typowe dla NLPZ działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (owrzodzenia żołądka)
3. Nie wykazano potencjału rakotwórczego ani mutagennego ketoprofenu
4. Wpływ na rozrodczość był zależny od dawki i przejawiał się głównie w wysokich dawkach leku
5. Ketoprofen nie wykazuje działania teratogennego w standardowych modelach doświadczalnych

Należy podkreślić, że dawki stosowane w badaniach przedklinicznych znacznie przekraczają dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co stwarza odpowiedni margines bezpieczeństwa przy prawidłowym stosowaniu leku w praktyce klinicznej.⁹