Właściwości farmakodynamiczne
Karbicombi 32 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Karbicombi

Karbicombi należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej antagonistów receptora angiotensyny II w połączeniu z lekami moczopędnymi, oznaczonej kodem ATC: C09DA06. Jest to preparat złożony zawierający kandesartan cyleksetylu i hydrochlorotiazyd, substancje o uzupełniających się mechanizmach działania hipotensyjnego.¹

Mechanizm działania składników preparatu

Kandesartan cyleksetylu

Angiotensyna II stanowi główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron, wywierający istotny wpływ na naczynia krwionośne oraz odgrywający kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Jej znaczenie w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów jest również niezaprzeczalne. Najważniejsze fizjologiczne działania angiotensyny II, w tym skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie estru do formy aktywnej – kandesartanu. Kandesartan działa jako selektywny antagonista receptora angiotensyny II, wykazując wysokie powinowactwo do receptorów AT1 oraz powolną dysocjację z tych receptorów. Nie wykazuje natomiast aktywności agonistycznej.³

Istotną cechą kandesartanu jest brak wpływu na konwertazę angiotensyny (ACE) i inne układy enzymatyczne, które zwykle odgrywają rolę przy stosowaniu inhibitorów ACE. Ze względu na brak oddziaływania na ACE, kandesartan nie nasila działania bradykininy i substancji P, co skutkuje niskim prawdopodobieństwem wystąpienia kaszlu – objawu często towarzyszącego terapii inhibitorami ACE. Kontrolowane badania kliniczne porównujące kandesartan cyleksetylu z inhibitorami ACE potwierdziły niższą częstość występowania kaszlu u pacjentów leczonych kandesartanem.⁴

Badania wykazały, że kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych lub kanałów jonowych istotnych w regulacji sercowo-naczyniowej. Antagonistyczne działanie wobec receptorów AT1 prowadzi do zależnego od dawki wzrostu stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz do obniżenia stężenia aldosteronu.⁵

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd hamuje aktywny transport zwrotny sodu, głównie w kanalikach dystalnych nerek, zwiększając wydalanie sodu, chlorków i wody. Dodatkowo, w sposób zależny od dawki, zwiększa wydalanie potasu i magnezu przez nerki, jednocześnie nasilając wchłanianie zwrotne wapnia. Działanie farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza i płynu pozakomórkowego, redukcji pojemności minutowej serca oraz obniżenia ciśnienia tętniczego. W trakcie długotrwałego leczenia do obniżenia ciśnienia tętniczego przyczynia się również zmniejszenie oporu obwodowego.⁶

Szeroko zakrojone badania kliniczne dostarczyły dowodów, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób układu krążenia i zgonu z ich powodu.⁷

Działanie farmakodynamiczne połączenia składników

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym Karbicombi wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Nie zaobserwowano efektu znacznego lub ciężkiego obniżenia ciśnienia po pierwszej dawce ani efektu „z odbicia” po przerwaniu leczenia.⁸

Działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki Karbicombi pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas długotrwałego leczenia pełny efekt hipotensyjny występuje zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się przez cały okres stosowania leku. Podawanie Karbicombi raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, z niewielką różnicą między efektem maksymalnym a minimalnym (tuż przed przyjęciem kolejnej dawki).⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne preparatu Karbicombi

W badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano, że Karbicombi w dawce 16 mg + 12,5 mg podawany raz na dobę powodował znacząco większe obniżenie ciśnienia tętniczego i skuteczniejszą jego kontrolę u większej liczby pacjentów w porównaniu do skojarzenia losartanu z hydrochlorotiazydem w dawce 50 mg/12,5 mg podawanego również raz na dobę.¹⁰

W randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z użyciem grup równoległych zaobserwowano, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych, szczególnie kaszlu, była mniejsza podczas leczenia Karbicombi w porównaniu do terapii skojarzonej inhibitorami ACE i hydrochlorotiazydem.¹¹

Przeprowadzono dwa badania kliniczne (randomizowane, podwójnie zaślepione, z grupami równoległymi) obejmujące odpowiednio 275 i 1524 losowo wybranych pacjentów, którym podawano Karbicombi w dawkach 32 mg/12,5 mg i 32 mg/25 mg. Odnotowano istotne obniżenie ciśnienia tętniczego odpowiednio o 22/15 mmHg i 21/14 mmHg. Efekt ten był znacząco większy niż przy stosowaniu monoterapii którymkolwiek ze składników.¹²

W kolejnym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupami równoległymi, obejmującym 1975 losowo dobranych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie było optymalnie kontrolowane za pomocą kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, dodanie 12,5 mg lub 25 mg hydrochlorotiazydu spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Karbicombi w dawce 32 mg/25 mg był znacząco bardziej skuteczny niż w dawce 32 mg/12,5 mg, a całkowite średnie obniżenie ciśnienia krwi wynosiło odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.¹³

Skuteczność Karbicombi jest porównywalna u wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku i rasy.¹⁴

Szczególne populacje pacjentów

Obecnie brak danych dotyczących stosowania Karbicombi u pacjentów z:¹⁵

• chorobami nerek/nefropatią
• niewydolnością lewokomorową/zastoinową niewydolnością serca
• po zawale mięśnia sercowego

Badanie SCOPE

W badaniu klinicznym „Study on Cognition and Prognosis in the Elderly” (SCOPE) uczestniczyło 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, z czego 21% miało 80 lat lub więcej) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci byli obserwowani średnio przez 3,7 roku i otrzymywali kandesartan cyleksetylu (8-16 mg raz na dobę, średnio 12 mg) lub placebo, a w razie potrzeby również inne leki przeciwnadciśnieniowe.¹⁶

W grupie pacjentów przyjmujących kandesartan uzyskano redukcję ciśnienia tętniczego ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej z 167/90 do 149/82 mmHg. Nie wykazano jednak istotnej statystycznie różnicy między grupami w zakresie występowania podstawowego punktu końcowego badania, którym były ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z powodu chorób układu krążenia, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem). W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 osobolat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 osobolat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75-1,06, p=0,19).¹⁷

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), porównywanych z grupami kontrolnymi z tej samej populacji liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.¹⁸

Wykazano wyraźną zależność między dawką skumulowaną a odpowiedzią organizmu – wysoki poziom ekspozycji na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR dla BCC wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC wynoszącym 3,98 (95% CI: 3,68-4,31).¹⁹

W innym badaniu wykazano możliwy związek między ekspozycją na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną składającą się z 63 067 osób z tej samej populacji, przy zastosowaniu strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między dawką skumulowaną a odpowiedzią, ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największych skumulowanych dawek (~100 000 mg).²⁰

Badania ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniające jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:²²

• chorobami układu sercowo-naczyniowego
• chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie aliskirenu w porównaniu do grupy placebo.²⁵