Właściwości farmakokinetyczne
Karbicombi 32 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Karbicombi – wprowadzenie

Produkt leczniczy Karbicombi jest preparatem złożonym zawierającym kandesartan cyleksetylu i hydrochlorotiazyd w różnych dawkach. Skojarzone podawanie obu substancji czynnych nie wpływa w sposób klinicznie istotny na farmakokinetykę żadnego z tych składników, co jest istotne z punktu widzenia przewidywalności działania leczniczego.¹

Wchłanianie i dystrybucja substancji czynnych

Wchłanianie kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan cyleksetyl po podaniu doustnym jest przekształcany do postaci czynnej – kandesartanu. Biodostępność tej substancji charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Całkowita biodostępność po podaniu w postaci roztworu doustnego wynosi około 40% – jest to związane z procesem biotransformacji do formy aktywnej²
• Względna biodostępność po podaniu w postaci tabletki wynosi około 34% w porównaniu z roztworem doustnym, przy czym obserwuje się bardzo małą zmienność osobniczą³

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (parametr Cmax) pojawia się po upływie 3-4 godzin od zażycia tabletki. Ważną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest liniowy wzrost stężenia w surowicy wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci pacjenta. Istotne z praktycznego punktu widzenia jest również to, że spożywanie posiłku nie wpływa znacząco na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (parametr AUC).⁴

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając bezwzględną biodostępność na poziomie około 70%. Równoczesne przyjęcie pokarmu zwiększa wchłanianie o około 15%. Należy zwrócić uwagę, że u pacjentów z niewydolnością serca i znacznymi obrzękami biodostępność hydrochlorotiazydu może być zmniejszona.⁵

Dystrybucja obu substancji czynnych

Profil dystrybucji obu składników charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Kandesartan silnie wiąże się z białkami osocza (ponad 99%). Pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,1 l/kg mc.⁶
• Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 60%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg mc.⁷

Metabolizm i wydalanie

Metabolizm i wydalanie kandesartanu cyleksetylu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Tylko niewielka część substancji ulega metabolizmowi w wątrobie przy udziale izoenzymu CYP2C9. Dostępne badania interakcji lekowych wskazują, że lek nie wpływa na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się występowania interakcji in vivo z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450.⁸

Okres półtrwania (t½) w fazie eliminacji kandesartanu wynosi około 9 godzin. Po wielokrotnym podaniu lek nie kumuluje się w organizmie. Okres półtrwania kandesartanu nie zmienia się (pozostaje na poziomie około 9 godzin) po podaniu kandesartanu cyleksetylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem. Istotne jest, że po wielokrotnym podawaniu leku złożonego nie obserwuje się dodatkowej kumulacji kandesartanu w organizmie w porównaniu do monoterapii.⁹

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, z czego klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki zachodzi zarówno drogą filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego. Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieczynnych metabolitów. W kale wykrywa się 56% dawki w postaci kandesartanu oraz 10% w postaci nieczynnego metabolitu.¹⁰

Metabolizm i wydalanie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd nie podlega procesowi metabolizmu i jest wydalany niemal wyłącznie w postaci niezmienionej drogą filtracji kłębuszkowej oraz czynnego wydzielania kanalikowego. Okres półtrwania w fazie eliminacji dla hydrochlorotiazydu wynosi około 8 godzin. Około 70% dawki doustnej jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin. Podobnie jak w przypadku kandesartanu, okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony (około 8 godzin) po podaniu w skojarzeniu z kandesartanem cyleksetylu. Wielokrotne podawanie preparatu złożonego nie powoduje dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu w porównaniu do monoterapii.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się zwiększenie parametrów farmakokinetycznych kandesartanu – Cmax i AUC są zwiększone odpowiednio o około 50% i 80% w porównaniu do młodych pacjentów. Mimo tych różnic, stopień obniżenia ciśnienia tętniczego i częstość występowania zdarzeń niepożądanych są podobne po określonej dawce produktu leczniczego Karbicombi u pacjentów młodych i w podeszłym wieku.¹²

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek w różnym stopniu zaawansowania obserwuje się zmiany farmakokinetyki:

• W przypadku niewydolności nerek stopnia lekkiego lub umiarkowanego obserwuje się zwiększenie Cmax i AUC kandesartanu (przy wielokrotnym podawaniu) odpowiednio o około 50% i 70%, natomiast nie stwierdza się zmian w okresie półtrwania w fazie eliminacji, w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek¹³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek odpowiednie zmiany wynoszą około 50% (Cmax) i 110% (AUC). Okres półtrwania w fazie eliminacji kandesartanu jest w tej grupie prawie dwukrotnie dłuższy¹⁴
• W przypadku hydrochlorotiazydu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdza się wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji¹⁵

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano w dwóch przeprowadzonych badaniach średnie zwiększenie AUC kandesartanu, które wynosiło odpowiednio około 20% i 80% w zależności od badania. Nie ma danych o farmakokinetyce leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami wątroby.¹⁶