Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Kandesar 16 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne dotyczące kandesartanu cyleksetylu dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku, które mają znaczenie w praktyce klinicznej. Całościowa ocena danych z badań laboratoryjnych nie wykazała nieprawidłowości układowych ani toksycznego wpływu na narządy docelowe przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹

Wpływ na układ krwiotwórczy i nerki

W badaniach bezpieczeństwa przedklinicznego przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych (myszy, szczury, psy i małpy) zaobserwowano istotny wpływ kandesartanu stosowanego w dużych dawkach na parametry nerkowe oraz krwiotwórcze. Kandesartan powodował zmniejszenie wartości parametrów czerwonokrwinkowych, w tym obniżenie poziomu erytrocytów, hemoglobiny i hematokrytu.²

W zakresie wpływu na nerki obserwowano następujące zmiany:³

• Śródmiąższowe zapalenie nerek – proces zapalny dotyczący tkanki śródmiąższowej nerek
• Poszerzenie kanalików nerkowych – powiększenie światła kanalików w obrębie nefronu
• Wałeczki zasadochłonne – patologiczne struktury w kanalikach nerkowych
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy – parametry laboratoryjne wskazujące na upośledzenie funkcji nerek

Istotne jest, że obserwowane zmiany nerkowe uznano za wtórne do działania obniżającego ciśnienie tętnicze krwi, prowadzącego do zmian w zakresie perfuzji nerkowej, a nie za efekt bezpośredniej toksyczności kandesartanu na tkankę nerkową.⁴

Wpływ na aparat przykłębuszkowy

Kandesartan wywoływał rozrost i/lub przerost komórek aparatu przykłębuszkowego w modelach zwierzęcych. Zmiany te są związane z farmakologicznym mechanizmem działania kandesartanu i nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.⁵

Badania na młodych osobnikach

Badania przedkliniczne przeprowadzone na szczurzych noworodkach i młodych szczurach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym wykazały, że kandesartan powodował zmniejszenie masy ciała i masy serca. Podobnie jak u dorosłych zwierząt, zmiany te są uznawane za wynik działania farmakologicznego kandesartanu, a nie za jego efekt toksyczny.⁶

Ekspozycja na kandesartan przy stosowaniu najmniejszej dawki w badaniach na młodych szczurach (10 mg/kg masy ciała) była znacząco wyższa niż ekspozycja obserwowana u dzieci otrzymujących dawki terapeutyczne:⁷

• 12-78 razy większa niż u dzieci w wieku 1 do <6 lat otrzymujących dawkę 0,2 mg/kg masy ciała
• 7-54 razy większa niż u dzieci w wieku 6 do <17 lat otrzymujących dawkę 16 mg

Warto podkreślić, że nie określono poziomu, przy którym nie obserwuje się efektów działania leku (NOEL – no observed effect level), co utrudnia precyzyjne określenie marginesu bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na masę serca oraz znaczenie kliniczne tych obserwacji.⁸

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano toksyczny wpływ kandesartanu na płód w późniejszym okresie ciąży, co ma istotne konsekwencje kliniczne.⁹

Szczególnie istotny jest wpływ na rozwój nerek. Układ renina-angiotensyna-aldosteron odgrywa kluczową rolę w rozwoju nerek w okresie płodowym. Badania wykazały, że blokada tego układu prowadzi do nieprawidłowego rozwoju nerek u bardzo młodych myszy. Podawanie leków oddziałujących bezpośrednio na układ renina-angiotensyna-aldosteron może zaburzać prawidłowy rozwój nerek, co jest podstawą przeciwwskazania do stosowania kandesartanu u dzieci poniżej 1. roku życia.¹⁰

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego kandesartanu została przeprowadzona w badaniach in vitro oraz in vivo. Wyniki tych badań wskazują, że prawdopodobieństwo działania mutagennego (powodującego mutacje genetyczne) lub klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów) kandesartanu w warunkach klinicznych jest niewielkie.¹¹

Badania dotyczące potencjału rakotwórczego również nie dostarczyły dowodów potwierdzających możliwość wywoływania nowotworów przez kandesartan.¹²