Właściwości farmakokinetyczne
Kandesar 16 mg

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu

Kandesartan cyleksetyl, substancja czynna produktu leczniczego Kandesar, po podaniu doustnym ulega przekształceniu do postaci aktywnej – kandesartanu. Proces ten stanowi kluczowy element dla rozpoczęcia działania terapeutycznego leku i determinuje jego dalsze losy w organizmie człowieka. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane farmakokinetyczne dotyczące kandesartanu, pogrupowane według poszczególnych etapów jego przemian w organizmie.¹

Wchłanianie i biodostępność

Biodostępność kandesartanu charakteryzuje się specyficznym profilem. Bezwzględna biodostępność kandesartanu wynosi około 40% po doustnym podaniu roztworu kandesartanu cyleksetylu. Względna biodostępność kandesartanu cyleksetylu w postaci tabletek w porównaniu z roztworem doustnym wynosi około 34%, cechując się jednocześnie bardzo małą zmiennością międzyosobniczą. Na podstawie tych danych szacuje się, że bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci tabletki wynosi około 14%.²

Po przyjęciu tabletki kandesartanu cyleksetylu, stężenie maksymalne (Cmax) substancji czynnej w surowicy krwi osiągane jest po upływie 3-4 godzin. Istotną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest liniowy wzrost stężenia w surowicy wraz ze zwiększeniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co pozwala na przewidywalną odpowiedź kliniczną. Co ważne, biodostępność kandesartanu nie zależy od przyjmowanego pokarmu, co umożliwia stosowanie leku bez względu na posiłki.³

W kontekście parametrów farmakokinetycznych, nie wykazano różnic związanych z płcią, co oznacza, że zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, kandesartan wykazuje zbliżony profil farmakokinetyczny. Pole pod krzywą stężenia w surowicy względem czasu (AUC) dla kandesartanu nie ulega istotnym zmianom pod wpływem pożywienia.⁴

Dystrybucja w organizmie

Kandesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Ten wysoki poziom wiązania ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz dla czasu jego działania. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg, co wskazuje na jego dystrybucję głównie w płynie pozakomórkowym.⁵

Metabolizm

Metabolizm kandesartanu odbywa się w ograniczonym zakresie. Substancja jest wydalana głównie w niezmienionej postaci z moczem i żółcią, a jedynie w niewielkim stopniu ulega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450.⁶

Na podstawie badań interakcji ustalono, że kandesartan nie wpływa na aktywność izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Badania in vitro wskazują również na brak potencjalnych interakcji z lekami metabolizowanymi przez inne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 czy CYP3A4.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin, co ma istotne znaczenie dla ustalenia schematu dawkowania. Właściwością wartą podkreślenia jest brak kumulacji leku przy wielokrotnym podawaniu, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁸

Całkowity osoczowy klirens kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg, z czego klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się dwoma mechanizmami: poprzez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie kanalikowe.⁹

Po doustnym podaniu dawki kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C, lek jest wydalany następującymi drogami:¹⁰

• z moczem – około 26% dawki w postaci niezmienionego kandesartanu oraz 7% w postaci nieaktywnego metabolitu
• z kałem – około 56% dawki w postaci niezmienionego kandesartanu oraz 10% w postaci nieaktywnego metabolitu

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w wieku powyżej 65 lat obserwuje się wyraźne zmiany w parametrach farmakokinetycznych kandesartanu. Wartości Cmax są wyższe o około 50%, a AUC wzrasta o około 70% w porównaniu z młodszymi pacjentami. Pomimo tych różnic w farmakokinetyce, reakcja ciśnienia tętniczego i częstość występowania działań niepożądanych po zastosowaniu określonej dawki produktu Kandesar są podobne u młodszych pacjentów i osób w podeszłym wieku.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę kandesartanu:¹²

• przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek: Cmax wzrasta o około 50%, AUC o około 70%, natomiast okres półtrwania (t½) nie ulega zmianie
• przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek: Cmax wzrasta o około 50%, AUC o około 110%, a okres półtrwania (t½) w końcowej fazie eliminacji wydłuża się około dwukrotnie
• u pacjentów poddawanych hemodializie: wartości AUC są zbliżone do obserwowanych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W dwóch badaniach obejmujących pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano wzrost wartości AUC dla kandesartanu – w pierwszym badaniu o około 20%, a w drugim badaniu aż o 80%. Należy zaznaczyć, że brak jest doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹³

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu u dzieci i młodzieży zostały ocenione w dwóch badaniach z zastosowaniem pojedynczej dawki:¹⁴

• W grupie dzieci w wieku 1 do <6 lat (10 pacjentów o masie ciała 10 do <25 kg) podano dawkę 0,2 mg/kg w postaci zawiesiny doustnej. Nie wykazano korelacji pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem lub masą ciała. Ze względu na brak danych o klirensie, nie można określić korelacji pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem w tej grupie pacjentów.¹⁵
• W grupie dzieci w wieku 6 do <17 lat (22 pacjentów) podano pojedynczą dawkę 16 mg w postaci tabletki. Nie wykazano korelacji pomiędzy Cmax i AUC a wiekiem, natomiast stwierdzono istotną korelację pomiędzy masą ciała a Cmax (p=0,012) i AUC (p=0,011). Podobnie jak w młodszej grupie, brak danych o klirensie uniemożliwia określenie korelacji pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem.¹⁶

Ekspozycja na kandesartan u dzieci w wieku powyżej 6 lat była podobna do obserwowanej u dorosłych przy zastosowaniu tej samej dawki. Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u dzieci poniżej 1 roku życia.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne kandesartanu – zestawienie