Właściwości farmakodynamiczne
Kandesar 16 mg

Właściwości farmakodynamiczne kandesartanu

Kandesartan cyleksetylu należy do grupy leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do antagonistów receptorów angiotensyny II (kod ATC: C09CA06). Stanowi nowoczesną opcję terapeutyczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem podawanym doustnie, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiemu przekształceniu do postaci czynnej – kandesartanu – w procesie hydrolizy estru. Mechanizm działania kandesartanu opiera się na selektywnym blokowaniu receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1), które odgrywają kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca.²

Angiotensyna II, jako główny hormon wazoaktywny układu renina-angiotensyna-aldosteron, uczestniczy w patogenezie przerostu narządów i uszkodzenia narządów końcowych. Jej podstawowe działania fizjologiczne obejmują zwężenie naczyń krwionośnych, pobudzenie wydzielania aldosteronu, regulację równowagi wodno-elektrolitowej oraz stymulację wzrostu komórek, które zachodzą za pośrednictwem receptora AT1.³

Kandesartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z receptorem AT1 i powolną dysocjacją. W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II, a także nie wpływa na rozkład bradykininy. Nie wykazuje działania agonistycznego na receptor AT1, ani nie tworzy wiązań z innymi receptorami hormonalnymi czy kanałami jonowymi istotnymi dla regulacji układu sercowo-naczyniowego.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Antagonistyczne działanie kandesartanu na receptory angiotensyny II prowadzi do zależnego od dawki zwiększenia stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu, przy jednoczesnym zmniejszeniu stężenia aldosteronu. Warto podkreślić, że w kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan cyleksetylu z inhibitorami ACE odnotowano mniejszą częstość występowania kaszlu u pacjentów otrzymujących kandesartan.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nadciśnienie tętnicze

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, które wynika ze zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Nie obserwuje się znacznego lub nadmiernego obniżenia ciśnienia po pierwszej dawce ani efektu z odbicia po przerwaniu leczenia.⁶

Działanie hipotensyjne po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas kontynuacji leczenia pełny efekt przeciwnadciśnieniowy, niezależnie od dawki, obserwuje się zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się on podczas długotrwałej terapii. Kandesartan podawany raz na dobę zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez 24 godziny, przy niewielkiej różnicy między maksymalnym i minimalnym działaniem leku między kolejnymi dawkami.⁷

W randomizowanych badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby porównano działanie kandesartanu z losartanem u 1268 pacjentów z lekkim lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 1268 pacjentów z lekkim lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) wynosiło 13,1/10,5 mmHg podczas stosowania kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg podczas stosowania losartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p8

Podczas jednoczesnego stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem lub antagonistami wapnia (amlodypiną, felodipiną) obserwuje się sumowanie się działania przeciwnadciśnieniowego tych leków, co zwiększa ich skuteczność terapeutyczną.⁹

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu, podobnie jak innych leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, jest słabsze u pacjentów rasy czarnej (zwykle wykazujących mniejszą aktywność reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W nierandomizowanym badaniu obejmującym 5165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (wykazujących zwykle mniejszą aktywność reninową osocza) jest słabsze niż u pacjentów innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu. W nierandomizowanym badaniu klinicznym, z udziałem 5 165 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p10

Kandesartan korzystnie wpływa na funkcję nerek – zwiększa przepływ krwi w nerkach, nie zmienia lub zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego, zmniejsza nerkowy opór naczyniowy oraz frakcję filtracyjną. W 3-miesięcznym badaniu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że kandesartan cyleksetylu zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do klirensu kreatyniny, średnio o 30%, 95% CI 15-24%).¹¹

Badanie SCOPE

W badaniu SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly), które trwało średnio 3,7 roku, oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 4937 pacjentów w podeszłym wieku (od 70 do 89 lat, 21% pacjentów w wieku powyżej 80 lat) z lekkim i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu raz na dobę w dawkach 8-16 mg (średnio 12 mg) lub placebo, z możliwością stosowania innych leków przeciwnadciśnieniowych w razie potrzeby.¹²

W grupie pacjentów leczonych kandesartanem ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. W pierwszorzędowym punkcie końcowym badania (ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe: śmierć w wyniku chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem) nie wykazano istotnej statystycznie różnicy, choć zaobserwowano trend na korzyść kandesartanu. W grupie pacjentów otrzymujących kandesartan odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjento-lat, natomiast w grupie kontrolnej 30 zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75-1,06, p=0,19).¹³

Nadciśnienie u dzieci i młodzieży

Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu zostało ocenione u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch randomizowanych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w grupach wiekowych 1-<6 lat oraz 6-<17 lat.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie przeciwnadciśnieniowe kandesartanu zostało ocenione u dzieci z nadciśnieniem tętniczym będących w wieku od 1 roku do <6 lat i od 6 do 14

W grupie dzieci w wieku 1-<6 lat, obejmującej 93 pacjentów (74% z chorobą nerek), podawano kandesartan cyleksetylu w zawiesinie doustnej w dawkach 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg raz na dobę. Ciśnienie skurczowe i rozkurczowe obniżyło się o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg względem wartości początkowej we wszystkich trzech grupach dawkowania. Jednak brak grupy placebo utrudniał precyzyjną ocenę rzeczywistej skuteczności hipotensyjnej.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród dzieci w wieku od 1 do 15

W grupie dzieci w wieku 6-<17 lat przebadano 240 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetylu w małej, średniej lub dużej dawce w stosunku 1:2:2:2. Dla dzieci o masie ciała <50 kg dawki wynosiły 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, a dla dzieci o masie ciała >50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spośród dzieci w wieku od 6 do <17 lat 240 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo lub do grup otrzymujących kandesartan cyleksetylu w małej, średniej lub dużej dawce w stosunku 1: 2: 2: 2. Dla dzieci o masie ciała 50 kg dawki kandesartanu cyleksetylu wynosiły 4, 16 lub 32 mg raz na dobę.”>16

Kandesartan w połączonych dawkach obniżał skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o 10,2 mmHg (p<0,0001) oraz rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o 6,6 mmHg (p=0,0029) względem wartości początkowej. W grupie placebo również wystąpiło obniżenie ciśnienia (skurczowego o 3,7 mmHg, p=0,0074; rozkurczowego o 1,80 mmHg, p=0,0992). Pomimo znacznego efektu placebo, wszystkie dawki kandesartanu (i wszystkie połączone dawki) miały istotnie silniejsze działanie hipotensyjne.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W połączonych dawkach kandesartan obniżał skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o 10,2 mmHg (P17

Maksymalna odpowiedź hipotensyjna u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg została osiągnięta przy dawce 8 mg, a u dzieci o masie ciała powyżej 50 kg przy dawce 16 mg, po czym efekt osiągał wartość stałą. Podobnie jak w populacji dorosłych, zaobserwowano słabsze działanie hipotensyjne u pacjentów rasy czarnej w porównaniu do pacjentów innych ras.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Maksymalna odpowiedź polegająca na obniżeniu ciśnienia krwi u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg została osiągnięta odpowiednio przy dawce 8 mg i 16 mg, a potem efekt osiągał wartość stałą. […] Wśród pacjentów zakwalifikowanych do badań 47% stanowiły osoby rasy czarnej, 29% kobiety, a średni wiek ± odchylenie standardowe wynosił 12,9 ± 2,6 lat. W grupie dzieci w wieku od 6 do 18

Skuteczność w niewydolności serca

Badanie CHARM

Badanie CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazało, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność i częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca.¹⁹

To międzynarodowe, kontrolowane placebo badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby obejmowało pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca stopnia II do IV według klasyfikacji NYHA i składało się z trzech oddzielnych części:²⁰

• CHARM-Alternative (n=2028) – pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami ACE z powodu ich nietolerancji (głównie z powodu kaszlu – 72%), z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤40%
• CHARM-Added (n=2548) – pacjenci leczeni uprzednio inhibitorami ACE, z LVEF ≤40%
• CHARM-Preserved (n=3023) – pacjenci z LVEF >40%

Pacjenci leczeni optymalnie z powodu niewydolności serca byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej placebo lub kandesartan cyleksetylu (w dawkach zwiększanych stopniowo od 4 mg lub 8 mg raz na dobę do 32 mg raz na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Średni okres obserwacji wynosił 37,7 miesiąca.²¹

Po 6 miesiącach leczenia 89% pacjentów nadal przyjmowało kandesartan cyleksetylu, z czego 63% w dawce docelowej 32 mg.²²

Wyniki badania CHARM-Alternative

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy (umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) był znacząco mniejszy w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka (HR) 0,77, (95% CI 0,67-0,89, p<0,001)], co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 23%.<sup data-drug="Kandesar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu CHARM -Alternative umieralność z powodu chorób układu krążenia lub pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (oceniane jako złożony punkt końcowy), była znacząco mniejsza po zastosowaniu kandesartanu w porównaniu z placebo [współczynnik ryzyka (HR) 0,77, (95% CI 0,67-0,89, p23

33,0% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 30,1-36,0) i 40,0% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 37,0-43,1) osiągnęło ten punkt końcowy, a bezwzględna różnica wynosiła 7,0% (95% CI: 11,2-2,8). W przeliczeniu na liczbę leczonych pacjentów oznacza to, że jeden na 14 pacjentów leczonych kandesartanem przez cały okres badania uniknął zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁴

Dodatkowo, istotne zmniejszenie zaobserwowano również w złożonym punkcie końcowym obejmującym ogólną umieralność (z jakichkolwiek przyczyn) i pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca: HR 0,80 (95% CI: 0,70-0,92, p=0,001). Kandesartan wpływał na zmniejszenie obu składowych złożonego punktu końcowego, czyli umieralności i chorobowości. Leczenie kandesartanem cyleksetylu poprawiło także stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,008).²⁵

Wyniki badania CHARM-Added

W badaniu CHARM-Added zaobserwowano również istotne zmniejszenie złożonego punktu końcowego (umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca) w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo, HR 0,85 (95% CI 0,75-0,96, p=0,011), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%.²⁶

37,9% pacjentów otrzymujących kandesartan (95% CI: 35,2-40,6) i 42,3% pacjentów otrzymujących placebo (95% CI: 39,6-45,1) osiągnęło ten punkt końcowy, z bezwzględną różnicą wynoszącą 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). Oznacza to, że na 23 pacjentów leczonych kandesartanem przez cały okres badania jeden uniknął zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca.²⁷

Całkowita umieralność i pierwsza hospitalizacja z powodu niewydolności serca (jako złożony punkt końcowy) były również istotnie mniejsze w grupie kandesartanu, HR 0,87 (95% CI 0,78-0,98, p=0,021). Podobnie jak w badaniu CHARM-Alternative, kandesartan wpływał na zmniejszenie obu składowych złożonego punktu końcowego i poprawiał stan pacjentów oceniany według klasyfikacji NYHA (p=0,020).²⁸

Wyniki badania CHARM-Preserved

W badaniu CHARM-Preserved nie wykazano statystycznie istotnego zmniejszenia umieralności z powodu chorób sercowo-naczyniowych i pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (HR 0,89, 95% CI 0,77-1,03, p=0,118).²⁹

Analiza całkowita umieralności

Ogólna umieralność nie była statystycznie istotnie mniejsza w poszczególnych badaniach CHARM, jednak przeprowadzono dodatkowe analizy zbiorcze. W połączonej analizie badań CHARM-Alternative i CHARM-Added wykazano istotne zmniejszenie ogólnej umieralności, HR 0,88 (95% CI 0,79-0,98, p=0,018), natomiast w analizie wszystkich trzech badań CHARM zaobserwowano trend w kierunku zmniejszenia umieralności, HR 0,91 (95% CI 0,83-1,00, p=0,055).³⁰

Dodatkowe wnioski z badań CHARM

Korzystny wpływ kandesartanu na zmniejszenie śmiertelności z powodów sercowo-naczyniowych i częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca nie zależał od wieku, płci ani innych jednocześnie stosowanych leków. Kandesartan był skuteczny również u pacjentów przyjmujących jednocześnie β-adrenolityki i inhibitory ACE. Co istotne, skuteczność kandesartanu stwierdzono niezależnie od stosowania inhibitorów ACE w dawkach docelowych zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.³¹

U pacjentów z niewydolnością serca i osłabioną czynnością skurczową lewej komory serca (frakcja wyrzutowa lewej komory ≤40%) kandesartan wywołuje szereg korzystnych efektów hemodynamicznych: zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu.³²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

W kontekście stosowania kandesartanu należy uwzględnić wyniki badań dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), gdyż mają one istotne znaczenie kliniczne dla terapii.³³

Badania ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:³⁴

• ONTARGET – obejmowało pacjentów z chorobą układu sercowo-naczyniowego lub chorobą naczyń mózgowych w wywiadzie, lub z cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D – obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.³⁵

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obiema chorobami. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz działań niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.³⁷