Właściwości farmakokinetyczne
Ivohart 7,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna występuje jako enancjomer S, który w warunkach fizjologicznych jest szybko uwalniany z tabletek powlekanych. Substancja charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie (>10 mg/ml). W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji tego związku. Głównym aktywnym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi jest pochodna N-demetylowa iwabradyny.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny, czynny metabolit u ludzi.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna jest wchłaniana szybko i niemal całkowicie. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia zachodzącego w jelitach i wątrobie. Przyjmowanie leku z pokarmem powoduje opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę oraz zwiększenie ekspozycji na lek w osoczu o 20-30%. W celu zminimalizowania międzyosobniczych różnic w narażeniu na substancję czynną, zaleca się przyjmowanie tabletek podczas posiłków.²

Dystrybucja

Iwabradyna wiąże się z białkami osocza w około 70%. Objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi u pacjentów około 100 litrów. Po długotrwałym stosowaniu leku w zalecanej dawce 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie substancji w osoczu (Cmax) osiąga wartość 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV=29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV=38%).³

Biotransformacja

Metabolizm iwabradyny zachodzi w znacznym stopniu w wątrobie i jelitach poprzez proces oksydacji, wyłącznie z udziałem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Pochodna N-demetylowa (S 18982) stanowi główny czynny metabolit, a ekspozycja na tę substancję odpowiada około 40% ekspozycji na związek macierzysty. Metabolizm tego aktywnego metabolitu również przebiega z udziałem enzymu CYP3A4.

Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na ten izoenzym. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby wpływała na metabolizm substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Należy jednak zauważyć, że substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu.⁴

Wydalanie

Iwabradyna jest wydalana z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 godziny (70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin, co pozwala na dawkowanie dwa razy na dobę. Całkowity klirens leku wynosi około 400 ml/min, natomiast klirens nerkowy stanowi około 70 ml/min. Metabolity są wydalane w podobnych proporcjach z kałem i moczem. Około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁵

Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa

Farmakokinetyka iwabradyny wykazuje charakter liniowy w zakresie dawek od 0,5 do 24 mg podawanych doustnie.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych (AUC i Cmax) u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) w porównaniu do populacji ogólnej. Fakt ten potwierdza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno substancji macierzystej, jak i jej głównego metabolitu S 18982. Oznacza to, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (do 7 punktów w skali Child-Pugh) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu było około 20% wyższe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są zbyt ograniczone, aby formułować jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu iwabradyny w tej grupie. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁹

Populacja pediatryczna

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki oparty na wieku i masie ciała.¹⁰

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Analiza zależności między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi wykazała, że zmniejszenie częstości akcji serca ma charakter niemal liniowy w stosunku do zwiększających się stężeń iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy większych dawkach obserwuje się zjawisko plateau – zwolnienie częstości akcji serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu.¹¹

Zwiększone narażenie na iwabradynę podczas jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do nadmiernego zwolnienia częstości akcji serca. Ryzyko to jest mniejsze w przypadku stosowania iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.¹²

Związek między parametrami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do tego opisanego u dorosłych.¹³