Właściwości farmakodynamiczne iwabradyny

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki nasercowe, inne leki nasercowe (kod ATC: C01EB17). Jest to substancja o unikalnym mechanizmie działania, której podstawowym efektem jest selektywne zmniejszenie częstości akcji serca, co przekłada się na korzystne działanie u pacjentów z różnymi jednostkami chorobowymi układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Iwabradyna charakteryzuje się swoistym działaniem redukującym częstość akcji serca poprzez wybiórczą i specyficzną blokadę prądu If węzła zatokowego, który odpowiada za samoistną depolaryzację w fazie rozkurczu i regulację częstości rytmu serca. Istotne jest, że lek działa selektywnie na węzeł zatokowy, nie wpływając na inne parametry przewodnictwa w sercu, takie jak: czas przewodnictwa przedsionkowego, przedsionkowo-komorowego czy komorowego. Nie wpływa również na kurczliwość mięśnia sercowego ani repolaryzację komór.²

Należy zaznaczyć, że iwabradyna może oddziaływać na prąd Ih w siatkówce, który jest bardzo podobny do prądu If w sercu. Ten mechanizm jest odpowiedzialny za uzyskiwanie rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na jasne światło. W szczególnych okolicznościach, np. przy nagłych zmianach natężenia światła, częściowa blokada prądu Ih może prowadzić do zaburzeń widzenia, opisywanych przez pacjentów jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Działanie farmakodynamiczne

Podstawowym działaniem farmakodynamicznym iwabradyny u ludzi jest swoiste, zależne od dawki zmniejszenie częstości akcji serca. Analizy wpływu leku na ten parametr przy stosowaniu dawek do 20 mg dwa razy na dobę wykazały tendencję do wystąpienia efektu plateau. Jest to zjawisko korzystne klinicznie, gdyż wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii poniżej 40 uderzeń na minutę.⁴

Podczas stosowania iwabradyny w standardowo zalecanych dawkach obserwuje się zmniejszenie częstości akcji serca o około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Skutkuje to zmniejszeniem obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Co istotne, iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (brak negatywnego działania inotropowego) ani repolaryzację komór.⁵

Badania z zakresu elektrofizjologii klinicznej potwierdziły, że lek nie wpływa na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego ani skorygowany odstęp QT. Dodatkowo, u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (z frakcją wyrzutową 30-45%) iwabradyna nie wpływała niekorzystnie na ten parametr.⁶

Skuteczność kliniczna iwabradyny

Przewlekła stabilna choroba wieńcowa

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało udokumentowane w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (trzy z grupą kontrolną placebo, jedno porównujące z atenololem i jedno z amlodypiną). W badaniach uczestniczyło łącznie 4 111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z których 2 617 otrzymywało iwabradynę.⁷

Wykazano, że iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazuje skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzono również skuteczność dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. Szczególnie istotny efekt dawki 5 mg stosowanej dwa razy na dobę zaobserwowano w badaniu porównującym iwabradynę z atenololem.⁸

Po miesiącu stosowania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę zaobserwowano wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego (mierzonego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi) o około 1 minutę. Po trzech miesiącach stopniowego zwiększania dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę odnotowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o prawie 25 sekund. W badaniach potwierdzono korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny również u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.⁹

Stosowanie iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę skutecznie wpływało na wszystkie parametry testu wysiłkowego we wszystkich przeprowadzonych badaniach. Dotyczyło to całkowitego czasu trwania wysiłku, czasu do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej, czasu do wystąpienia bólu dławicowego oraz czasu do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm. Stwierdzono również zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Skuteczność działania iwabradyny utrzymywała się przez 24 godziny przy dawkowaniu dwa razy na dobę.¹⁰

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów testu wysiłkowego, mierzoną w okresie najniższej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu).¹¹

Natomiast w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w okresie najniższej aktywności (12 godzin po przyjęciu), ale potwierdzono taką dodatkową skuteczność w okresie maksymalnego stężenia leku (3-4 godziny po przyjęciu).¹²

Kolejne randomizowane badanie kontrolowane placebo przeprowadzono u 1 277 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypiną GITS w dawce 30 mg raz na dobę. Po 6 tygodniach leczenia, iwabradyna wykazała statystycznie znamienną dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie liczby napadów dławicy o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego) w okresie minimalnej aktywności leku (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012). Dodatkowa skuteczność w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego została potwierdzona jedynie w okresie maksymalnej aktywności leku (3-4 godziny po przyjęciu).¹³

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez cały okres badań klinicznych, trwających 3-4 miesiące. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) w trakcie leczenia ani efektu „z odbicia” po nagłym zaprzestaniu terapii. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości akcji serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości akcji serca i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi (tzw. double product) zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Wpływ leku na ciśnienie tętnicze oraz opór naczyniowy był minimalny i nieistotny klinicznie.¹⁴

Długotrwałe zmniejszenie częstości akcji serca potwierdzono u pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej rok (n=713). Nie stwierdzono wpływu leku na parametry metaboliczne, takie jak stężenie glukozy czy profil lipidowy.¹⁵

Należy podkreślić, że działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny wykazano także u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa był porównywalny z profilem obserwowanym w populacji ogólnej.¹⁶

Badania BEAUTIFUL i SIGNIFY

W badaniu BEAUTIFUL, obejmującym 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię (86,9% pacjentów otrzymywało beta-adrenolityki), oceniano wpływ iwabradyny na złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizację z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego lub hospitalizację z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie to nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą otrzymującą iwabradynę a placebo (ryzyko względne: 1,00, p=0,945).<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 10917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF17

W randomizowanej podgrupie pacjentów (n=1 507) z objawową dławicą piersiową nie stwierdzono problemów dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).¹⁸

Badanie SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF>40%), u których stosowano optymalną terapię. W badaniu zastosowano dawkowanie wyższe niż zatwierdzone w charakterystyce produktu leczniczego (dawka początkowa: 7,5 mg dwa razy na dobę, a dla pacjentów ≥75 lat: 5 mg dwa razy na dobę, z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę). Głównym kryterium oceny skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą otrzymującą iwabradynę a placebo (względne ryzyko: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (vs 2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% uczestników badania. ^{40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę]. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. W badaniu nie wykazano różnicy w częstości wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w grupie iwabradyny w porównaniu do grupy placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.”>19}

W predefiniowanej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej według CCS (n=12 049) zaobserwowano niewielkie, statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (3,4% vs 2,9% rocznie, względne ryzyko: 1,18, p=0,018). Natomiast w podgrupie z dławicą piersiową klasy ≥I według CCS (n=14 286) nie wykazano takiego wzrostu ryzyka (względne ryzyko: 1,11, p=0,110). Wyższe niż zatwierdzone dawkowanie stosowane w badaniu może nie w pełni wyjaśniać te obserwacje.²⁰

Badanie SHIFT – niewydolność serca

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6 505 pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (≥4 tygodnie) w klasie II-IV według NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤35%) oraz spoczynkową częstością akcji serca ≥70 uderzeń na minutę. Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, w tym beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) oraz antagonistów aldosteronu (60%). W grupie leczonej iwabradyną 67% pacjentów otrzymywało dawkę 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca.²¹

Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę (przy wyjściowej wartości 80 uderzeń/min). Różnica w częstości akcji serca między grupą przyjmującą iwabradynę a placebo wynosiła 10,8 uderzeń/min po 28 dniach, 9,1 uderzeń/min po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń/min po 24 miesiącach.²²

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znamienne 18% względne zmniejszenie ryzyka pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Efekt ten pojawił się już w pierwszych 3 miesiącach leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Wpływ na pierwszorzędowy punkt końcowy wynikał głównie z komponentu związanego z niewydolnością serca – hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgonów z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znamienne względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który składały się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p23

Redukcja pierwszorzędowego punktu końcowego była konsekwentnie obserwowana niezależnie od płci, klasy NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego w wywiadzie.²⁴

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n=4 150) zaobserwowano większą redukcję pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001). Korzystny efekt odnotowano również dla innych drugorzędowych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166). Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie był zgodny z profilem dla populacji ogólnej.<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwszorzędowym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p25

Znaczący wpływ na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Natomiast w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę, którzy otrzymywali zalecaną docelową dawkę beta-adrenolityku, nie zaobserwowano statystycznie istotnej korzyści w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) oraz innych drugorzędowych punktów końcowych, w tym hospitalizacji z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) czy zgonu z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).²⁶

Zaobserwowano znaczącą poprawę stopnia niewydolności serca według klasyfikacji NYHA u 887 pacjentów (28%) otrzymujących iwabradynę, w porównaniu do 776 pacjentów (24%) w grupie placebo (p=0,001).²⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca i kardiomiopatią rozstrzeniową, otrzymujących optymalną dodatkową terapię. Grupa badana obejmowała zróżnicowane podgrupy wiekowe: 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 w wieku 1-3 lata i 63 w wieku 3-18 lat. Iwabradynę zastosowano u 74 pacjentów (w stosunku 2:1 względem placebo).²⁸

Dawki początkowe iwabradyny były zróżnicowane w zależności od wieku i masy ciała pacjentów:

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

Dawki były dostosowywane do odpowiedzi terapeutycznej, a maksymalne dozwolone dawki wynosiły odpowiednio 0,2 mg/kg mc., 0,3 mg/kg mc. i 15 mg dwa razy na dobę.<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała 29

W badaniu iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami potwierdzono w otwartym, randomizowanym badaniu krzyżowym z dwoma okresami oceny, przeprowadzonym u 24 zdrowych ochotników.³⁰

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez towarzyszącej bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny w porównaniu do 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).³¹

Średnie dawki iwabradyny umożliwiające uzyskanie zmniejszenia częstości akcji serca o 20% wynosiły:

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała 32

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, w porównaniu do wzrostu z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawę w zakresie klasy NYHA zaobserwowano u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Należy jednak podkreślić, że poprawa w zakresie obu tych parametrów nie osiągnęła istotności statystycznej.³³

Profil bezpieczeństwa obserwowany w okresie roku był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.³⁴

Nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, dojrzewanie i ogólny rozwój u dzieci, ani długoterminowej skuteczności terapii w redukcji chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych u dzieci.³⁵

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań iwabradyny we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej oraz u dzieci poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.³⁶