Właściwości farmakokinetyczne hydroksykarbamidu

Hydroksykarbamid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Substancja ta nie wykazuje tendencji do kumulacji w organizmie. Proces metabolizmu zachodzi częściowo, głównie w wątrobie, a także w nerkach. Maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest do 2 godzin po podaniu, przy czym średnie wartości maksymalnego stężenia wykazują znaczną zmienność osobniczą i mieszczą się w zakresie 22,9-65,6 mg/l. Średnia wartość względnej dostępności biologicznej wynosi 108±36%. Okres półtrwania hydroksykarbamidu w osoczu krwi mieści się w przedziale 3-4 godzin. Lek jest wydalany z moczem w 80% w ciągu 12 godzin, z czego 50% stanowi postać niezmieniona, a niewielką ilość stanowi mocznik powstający w wątrobie. Hydroksykarbamid ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg. Ulega eliminacji podczas dializy.¹

Farmakokinetyka u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową

Wchłanianie

U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, po doustnym podaniu hydroksykarbamidu w dawce 20 mg/kg mc., obserwuje się szybkie wchłanianie. Szczytowe stężenia w osoczu wynoszą około 30 mg/L i są osiągane po około 0,75 godz. u dzieci oraz po 1,2 godz. u dorosłych pacjentów. Całkowita ekspozycja w czasie 24 godzin po podaniu dawki wynosi 124 mg*h/L u dzieci i młodzieży oraz 135 mg*h/L u dorosłych pacjentów. Na podstawie badań przeprowadzonych w innych wskazaniach niż niedokrwistość sierpowatokrwinkowa stwierdzono, że biodostępność hydroksykarbamidu po podaniu doustnym jest niemal całkowita.²

Dystrybucja

Hydroksykarbamid ulega szybkiej dystrybucji w organizmie człowieka i charakteryzuje się zdolnością przenikania do płynu mózgowo-rdzeniowego oraz płynu otrzewnowego (i wodobrzusza). Ponadto wykazuje tendencję do gromadzenia się w leukocytach i erytrocytach. Szacowana objętość dystrybucji hydroksykarbamidu jest zbliżona do całkowitej objętości wody w ustroju. Objętość dystrybucji w stanie równowagi dynamicznej, dostosowana ze względu na biodostępność, wynosi 0,57 L/kg mc. u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (osiągając w przybliżeniu odpowiednio 72 L u dzieci i 90 L u dorosłych). Stopień wiązania się hydroksykarbamidu z białkami osocza nie został dotychczas jednoznacznie określony.³

Metabolizm

Szlaki biotransformacji oraz metabolity hydroksykarbamidu nie zostały jeszcze w pełni scharakteryzowane. Wiadomo, że jednym z metabolitów hydroksykarbamidu jest mocznik. Badania in vitro wykazały, że hydroksykarbamid w stężeniach 30, 100 i 300 μM nie jest metabolizowany przez cytochromy P450 mikrosomów wątrobowych człowieka. Ponadto, w stężeniach z zakresu 10 do 300 μM, hydroksykarbamid nie wykazuje wpływu na aktywność ATPazy rekombinowanej ludzkiej glikoproteiny P (PGP) in vitro, co sugeruje, że nie jest on substratem PGP. W związku z tym nie przewiduje się interakcji w przypadku jednoczesnego podawania z substancjami będącymi substratami cytochromów P450 lub glikoproteiny P.⁴

Eliminacja

W badaniu z zastosowaniem wielokrotnej dawki wśród dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową, w stanie równowagi dynamicznej około 60% dawki hydroksykarbamidu wykrywano w moczu. U dorosłych całkowity klirens dostosowany ze względu na biodostępność wynosił 9,89 L/godz. (0,16 L/godz./kg mc.), z czego 5,64 L/godz. przypadało na klirens nerkowy, a 4,25 L/godz. na klirens pozanerkowy. Odpowiednie wartości dla całkowitego klirensu u dzieci wynosiły 7,25 L/godz. (0,20 L/godz./kg mc.), z czego 2,91 L/godz. przypadało na klirens nerkowy, a 4,34 L/godz. na klirens pozanerkowy.

U dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową średnie sumaryczne wydalanie hydroksykarbamidu w moczu wynosiło 62% podanej dawki po 8 godzinach, co było wartością wyższą niż obserwowana u pacjentów z chorobami nowotworowymi (35-40%). U pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową hydroksykarbamid był wydalany z okresem półtrwania wynoszącym około 6-7 godzin, który jest dłuższy niż obserwowany w innych wskazaniach.⁵

Wpływ czynników demograficznych

Obecnie nie są dostępne szczegółowe informacje dotyczące różnic farmakokinetycznych hydroksykarbamidu związanych z wiekiem (z wyjątkiem dzieci), płcią lub rasą.⁶

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Dzieci

U dzieci i dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową ekspozycja ustrojowa na hydroksykarbamid w stanie równowagi dynamicznej wykazywała podobne wartości przy ocenie na podstawie powierzchni pod krzywą. Maksymalne stężenia w osoczu oraz stwierdzana objętość dystrybucji w odniesieniu do masy ciała były porównywalne w poszczególnych grupach wiekowych. Natomiast u dzieci obserwowano dłuższy czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu oraz wyższy odsetek dawki wydalanej w moczu w porównaniu z wynikami u dorosłych. Ponadto u dzieci okres półtrwania był nieco dłuższy, a całkowity klirens w odniesieniu do masy ciała nieco wyższy niż u dorosłych pacjentów.⁷

Zaburzenia czynności nerek

Z uwagi na fakt, że hydroksykarbamid jest wydalany przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu. W otwartym badaniu oceniającym wpływ czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne hydroksykarbamidu po podaniu pojedynczej dawki u dorosłych pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową wykazano istotne różnice w zależności od stopnia niewydolności nerek. Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny CrCl >80 ml/min) oraz z łagodnymi (CrCl 60-80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30-<60 ml/min) lub ciężkimi (<30 ml/min) zaburzeniami nerek otrzymali hydroksykarbamid w pojedynczej dawce 15 mg/kg mc. w kapsułkach 200 mg, 300 mg lub 400 mg.

U pacjentów z CrCl poniżej 60 ml/min lub pacjentów ze schyłkową chorobą nerek średnia ekspozycja na hydroksykarbamid była około 64% wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Dodatkowe badanie wykazało, że u pacjentów z CrCl <60 ml/min powierzchnia pod krzywą była o około 51% wyższa niż u pacjentów z CrCl ≥60 ml/min, co sugeruje, że u pacjentów z CrCl <60 mL/min może być zasadne zmniejszenie dawki hydroksykarbamidu o 50%. Hemodializa zmniejszała ekspozycję na hydroksykarbamid o 33%. W tej grupie pacjentów zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.^{80 ml/min) oraz łagodnymi (CrCl 60-80 ml/min), umiarkowanymi (CrCl 30 – <60 ml/min) lub ciężkimi (<30 ml/min) zaburzeniami nerek otrzymali hydroksykarbamid w pojedynczej dawce 15 mg/kg mc. w kapsułkach 200 mg, 300 mg lub 400 mg. U pacjentów z CrCl poniżej 60 ml/min lub pacjentów ze schyłkową chorobą nerek średnia ekspozycja na hydroksykarbamid była około 64% wyższa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie oceny przeprowadzonej w dalszym badaniu stwierdzono, że u pacjentów z CrCl <60 ml/min powierzchnia pod krzywą była o około 51% wyższa niż u pacjentów z CrCl ≥60 ml/min, co wskazuje, iż u pacjentów z CrCl 8}

Zaburzenia czynności wątroby

Obecnie brak jest danych wspierających konkretne wytyczne dotyczące modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej jednak, ze względów bezpieczeństwa, hydroksykarbamid jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłą kontrolę parametrów krwi.⁹