Specjalne ostrzeżenia
Holoxan

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Holoxan

Holoxan (ifosfamid) jest lekiem cytotoksycznym wymagającym szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych. Przed zastosowaniem leku należy dokładnie ocenić korzyści z leczenia w stosunku do możliwych zagrożeń. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas terapii.¹

Mielosupresja, immunosupresja i ryzyko zakażeń

Leczenie ifosfamidem prowadzi do mielosupresji i znacznego zahamowania odpowiedzi immunologicznej, co może skutkować rozwojem ciężkich, a nawet śmiertelnych zakażeń. Po podaniu leku dochodzi zwykle do zmniejszenia liczby leukocytów, osiągając najniższy poziom w drugim tygodniu terapii, po czym następuje stopniowy wzrost ich liczby.²

Zwiększone ryzyko ciężkiej mielosupresji dotyczy szczególnie pacjentów:³

• Leczonych wcześniej chemioterapią
• Otrzymujących jednocześnie inne leki hematotoksyczne
• Stosujących leki immunosupresyjne
• Poddawanych radioterapii

Ryzyko mielosupresji jest zależne od dawki i wzrasta przy podaniu dużej dawki jednorazowej w porównaniu do dawek frakcyjnych. Ponadto ryzyko zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁴

W przypadku wskazań można rozważyć zastosowanie leków pobudzających hematopoezę (czynników pobudzających wzrost kolonii i leków pobudzających erytropoezę) w celu zmniejszenia ryzyka powikłań związanych z mielosupresją i/lub umożliwienia podania planowanych dawek.⁵

Zalecenia monitorowania parametrów hematologicznych

Konieczne jest wykonywanie regularnych badań morfologii krwi aż do momentu normalizacji. Szczególnie dokładne kontrolowanie parametrów hematologicznych zaleca się przed każdorazowym podaniem leku oraz w odpowiednich odstępach czasu po podaniu. Należy monitorować:⁶

• Liczbę białych krwinek
• Liczbę płytek krwi
• Stężenie hemoglobiny

O ile nie jest to konieczne, nie należy podawać ifosfamidu, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2500/mikrolitr. W przypadku gorączki i/lub leukopenii zaleca się profilaktyczne podanie antybiotyków i/lub leków przeciwgrzybiczych.⁷

Infekcje związane z immunosupresją

Ciężka immunosupresja może prowadzić do rozwoju ciężkich zakażeń, w tym zagrażających życiu. Zakażenia zgłaszane w związku ze stosowaniem ifosfamidu obejmują:⁸

• Zapalenie płuc
• Inne zakażenia bakteryjne
• Zakażenia grzybicze
• Zakażenia wirusowe
• Zakażenia pasożytnicze
• Sepsa i wstrząs septyczny

Zakażenia utajone mogą ulec reaktywacji. U pacjentów leczonych ifosfamidem obserwowano przypadki uaktywnienia różnych zakażeń wirusowych.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności układu immunologicznego, np. w przebiegu cukrzycy oraz niewydolności wątroby lub nerek, wymagają ścisłej obserwacji.¹⁰

Encefalopatia i neurotoksyczność

Podanie ifosfamidu może powodować encefalopatię i inne działania neurotoksyczne, które mogą wystąpić w ciągu kilku godzin do kilku dni po podaniu leku. W większości przypadków objawy ustępują w ciągu 48-72 godzin po przerwaniu podawania ifosfamidu, choć mogą utrzymywać się dłużej, a w niektórych przypadkach nie nastąpiło pełne ustąpienie objawów. Odnotowano zgony związane z toksycznym działaniem na OUN.¹¹

Objawy neurotoksyczności mogą obejmować:¹²

• Splątanie
• Senność
• Śpiączkę
• Omamy
• Niewyraźne widzenie
• Zachowania psychotyczne
• Objawy pozapiramidowe
• Nietrzymanie moczu
• Drgawki

W przypadku wystąpienia działania toksycznego na OUN należy natychmiast przerwać podawanie ifosfamidu.¹³

Czynniki ryzyka encefalopatii

Toksyczność na OUN prawdopodobnie zależy od dawki. Czynniki ryzyka rozwoju encefalopatii związanej z ifosfamidem obejmują:¹⁴

• Hipoalbuminemię
• Zaburzenia czynności nerek
• Zły stan ogólny
• Chorobę narządów miednicy (np. guzy w dolnej części brzucha)
• Masywną chorobę jamy brzusznej
• Wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych, w tym cisplatyny

Ze względu na potencjalne działanie addytywne, leki działające na OUN (takie jak leki przeciwwymiotne, uspokajające, narkotyczne lub przeciwhistaminowe) oraz substancje (np. alkohol) muszą być stosowane ze szczególną ostrożnością lub należy zaprzestać ich stosowania w przypadku encefalopatii indukowanej ifosfamidem.¹⁵

Pacjentów leczonych ifosfamidem należy ściśle monitorować pod kątem objawów encefalopatii, zwłaszcza jeśli występuje u nich zwiększone ryzyko jej rozwoju. Można rozważyć zastosowanie błękitu metylenowego w leczeniu i profilaktyce encefalopatii związanej ze stosowaniem ifosfamidu.¹⁶

Kardiotoksyczność

Odnotowano przypadki toksycznego działania ifosfamidu na serce prowadzące do zgonu. Ryzyko kardiotoksyczności wzrasta u pacjentów wcześniej lub jednocześnie leczonych innymi środkami kardiotoksycznymi, poddawanych naświetlaniu okolic serca oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania ifosfamidu u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności oraz u osób z istniejącą wcześniej chorobą serca.¹⁸

Toksyczne działanie ifosfamidu na serce może objawiać się jako:¹⁹

• Arytmie nadkomorowe lub komorowe (tachykardia przedsionkowa/nadkomorowa, migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy bez tętna)
• Zmiany w EKG: zmniejszenie napięcia zespołu QRS, zmiany segmentu ST lub załamka T
• Kardiomiopatia toksyczna prowadząca do niewydolności serca z przekrwieniem i niedociśnieniem tętniczym
• Wysięk osierdziowy, włókniste zapalenie osierdzia i zwłóknienie nasierdzia

Konieczne jest regularne kontrolowanie stężeń elektrolitów, zwłaszcza u pacjentów po radioterapii okolicy serca i/lub otrzymujących jednocześnie antracykliny.²⁰

Toksyczność nerkowa i pęcherza moczowego

Ifosfamid ma toksyczne działanie zarówno na nerki, jak i na pęcherz moczowy. Przed rozpoczęciem terapii, w trakcie i po zakończeniu leczenia należy oceniać czynność kłębuszków i kanalików nerkowych.²¹

W przypadku niewydolności nerek stwierdzonej przed rozpoczęciem leczenia, stosowanie preparatu Holoxan należy rozważyć indywidualnie u każdego pacjenta. Pacjenci z niewydolnością nerek powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarza.²²

Zaleca się ścisłe monitorowanie parametrów biochemicznych w surowicy i moczu, w tym:²³

• Poziom fosforu
• Poziom potasu
• Inne parametry laboratoryjne służące wykrywaniu toksycznego działania na nerki i pęcherz moczowy

Nefrotoksyczność

Udokumentowano zgon spowodowany toksycznym działaniem na nerki. Zaburzenia czynności nerek (kłębuszków i kanalików) występują bardzo często po podaniu ifosfamidu.²⁴

Do czynników predysponujących do nefrotoksyczności należą:²⁵

• Stosowanie dużych kumulujących się dawek ifosfamidu (zwłaszcza u dzieci poniżej 3 roku życia)
• Wcześniejsze zaburzenia czynności nerek
• Wcześniejsze lub jednoczesne leczenie środkami potencjalnie nefrotoksycznymi
• Młody wiek u dzieci (szczególnie u dzieci do około 5. roku życia)
• Zmniejszona rezerwa nefronowa (np. u pacjentów z nowotworem nerki, po radioterapii nerki lub jednostronnej nefrektomii)

Po podaniu ifosfamidu obserwowano wystąpienie zespołu przypominającego SIADH (zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego). Uszkodzenie kanalików nerkowych może ujawnić się w trakcie terapii albo w ciągu kilku miesięcy lub nawet lat od zakończenia leczenia.²⁶

Zaburzenia czynności kłębuszków lub kanalików mogą ustąpić, utrzymywać się na tym samym poziomie lub postępować w kolejnych miesiącach lub latach, nawet po zakończeniu leczenia ifosfamidem.²⁷

Toksyczność w stosunku do pęcherza moczowego

Podawanie ifosfamidu wiąże się z toksycznym działaniem na pęcherz moczowy, które można ograniczyć profilaktycznym podawaniem mesny. Odnotowano przypadki krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wymagające przetoczenia krwi, a nawet zakończone zgonem.²⁸

Ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego zależy od dawki i jest większe przy podawaniu jednorazowej dużej dawki w porównaniu z dawkami frakcyjnymi. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie lub usunięcie niedrożności dróg moczowych.²⁹

W trakcie lub niezwłocznie po podaniu należy dostarczyć odpowiednią ilość płynów (doustnie lub we wlewie), aby wymusić diurezę i zmniejszyć ryzyko toksycznego działania na drogi moczowe. Ifosfamid należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnym zakażeniem dróg moczowych.³⁰

Naświetlanie pęcherza moczowego lub leczenie busulfanem w przeszłości lub jednocześnie może zwiększać ryzyko wystąpienia krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego.³¹

W przypadku wystąpienia zapalenia pęcherza z mikro- lub makrohematurią, leczenie należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.³²

Podczas leczenia należy zwracać szczególną uwagę na:³³

• Właściwe nawodnienie
• Regularne opróżnianie pęcherza moczowego
• Jednoczesne zastosowanie mesny

Zaleca się wykonanie analizy moczu przed podaniem każdej dawki ifosfamidu.³⁴

Toksyczne działanie na płuca

Odnotowano przypadki toksycznego działania na płuca, prowadzące do niewydolności oddechowej, a nawet do zgonu. Zgłaszano także śródmiąższowe zapalenie płuc i zwłóknienie płuc związane z terapią ifosfamidem.³⁵

Ryzyko nowotworów wtórnych

Podobnie jak w przypadku wszystkich terapii cytotoksycznych, leczenie ifosfamidem wiąże się z ryzykiem wystąpienia nowotworów wtórnych i ich prekursorów. Nowotwory wtórne mogą rozwinąć się po kilku latach od zakończenia chemioterapii.³⁶

Wzrasta ryzyko rozwoju zmian mielodysplastycznych, które czasami mogą przechodzić w ostre białaczki. Występowanie nowotworów złośliwych zgłaszano również po ekspozycji in utero na inny środek cytotoksyczny będący pochodną oksazafosforyny.³⁷

Choroba wenookluzyjna wątroby

Po chemioterapii zawierającej ifosfamid odnotowywano występowanie choroby wenookluzyjnej wątroby, która jest znanym powikłaniem po zastosowaniu innych pochodnych oksazafosforyny.³⁸

Wpływ na płodność

U kobiet leczonych ifosfamidem odnotowano brak miesiączki i skąpe miesiączkowanie. Ryzyko trwałego braku miesiączki wywołanego chemioterapią jest większe u starszych kobiet.³⁹

U dziewcząt leczonych ifosfamidem w okresie dojrzewania płciowego, rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo i mogą one mieć regularne miesiączki. Mogą one również zachodzić w ciążę po zakończeniu leczenia, jednak znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka przedwczesnego wystąpienia menopauzy.⁴⁰

U mężczyzn leczonych ifosfamidem może wystąpić oligospermia lub azoospermia. Sprawność seksualna i libido na ogół nie ulegają zmianie. U chłopców leczonych w okresie dojrzewania płciowego rozwój drugorzędowych cech płciowych może przebiegać prawidłowo, ale może występować oligospermia lub azoospermia. W pewnym stopniu może wystąpić atrofia jąder.⁴¹

U niektórych pacjentów azoospermia może być odwracalna, choć przywrócenie stanu prawidłowego może trwać nawet kilka lat od zakończenia terapii. Mężczyźni leczeni ifosfamidem w późniejszym okresie zostawali ojcami.⁴²

Reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne

Zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych związanych ze stosowaniem ifosfamidu. Odnotowano również występowanie wrażliwości krzyżowej na oksazafosforynę — inny środek cytotoksyczny.⁴³

Zaburzenia gojenia ran

Ifosfamid może zaburzać prawidłowe gojenie się ran.⁴⁴

Podanie leku poza naczynie

Ponieważ efekt cytostatyczny ifosfamidu pojawia się dopiero po aktywacji leku w wątrobie, przy przypadkowym podaniu poza naczynie (żyłę) nie ma niebezpieczeństwa uszkodzenia tkanki w miejscu podania. Tym niemniej, w przypadku wynaczynienia zaleca się:⁴⁵

• Natychmiastowe przerwanie wlewu
• Odciągnięcie płynu, który trafił poza naczynie
• Przemycie roztworem soli fizjologicznej
• Unieruchomienie kończyny

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza ciężkimi, zmniejszone wydalanie nerkowe może prowadzić do zwiększenia stężenia ifosfamidu i jego metabolitów w osoczu. Może to powodować zwiększoną toksyczność (neurotoksyczność, nefrotoksyczność, hematotoksyczność) i należy to uwzględnić przy ustalaniu dawkowania.⁴⁶

Niewydolność wątroby, zwłaszcza ciężka, może wiązać się ze zmniejszoną aktywacją ifosfamidu, co może wpływać na skuteczność leczenia. Należy to uwzględnić przy doborze dawki i interpretacji odpowiedzi pacjenta na wybraną dawkę.⁴⁷

Monitoring biochemiczny

W trakcie leczenia ifosfamidem należy regularnie monitorować:⁴⁸

• Stężenie elektrolitów
• U pacjentów chorych na cukrzycę – stężenie glukozy w surowicy (może być konieczna zmiana dawki leków przeciwcukrzycowych)

Zaburzenia żołądka i jelit

Należy zwracać szczególną uwagę na higienę jamy ustnej, aby ograniczyć powstawanie zapalenia jamy ustnej. Zaleca się wczesne podawanie leków przeciwwymiotnych w celu zmniejszenia częstości występowania i złagodzenia nudności i wymiotów.⁴⁹