Właściwości farmakokinetyczne leku Gopten 0,5

Gopten 0,5 to produkt leczniczy zawierający trandolapryl w dawce 0,5 mg w postaci kapsułek twardych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmującą procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyficzne uwarunkowania farmakokinetyczne w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym trandolapryl charakteryzuje się bardzo szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około 1 godziny po przyjęciu leku. Biodostępność bezwzględna trandolaprylu jest relatywnie niska i wynosi około 10%, co oznacza, że tylko jedna dziesiąta podanej dawki dociera do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji trandolaprylu wynosi około 18 litrów, co świadczy o jego umiarkowanym przenikaniu do tkanek. Trandolapryl wiąże się z białkami osocza w znacznym stopniu – około 80% substancji występuje w formie związanej. Co istotne, stopień wiązania z białkami nie zależy od stężenia leku w osoczu.³

Metabolizm

Trandolapryl podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Głównym procesem metabolicznym jest hydroliza, w wyniku której powstaje trandolaprylat – aktywny metabolit o właściwościach kwaśnych. Mediana wartości maksymalnego stężenia trandolaprylatu w osoczu jest obserwowana po 3 do 8 godzinach od przyjęcia leku, co wskazuje na opóźnione działanie w porównaniu do związku macierzystego. Biodostępność bezwzględna trandolaprylatu po podaniu dawki trandolaprylu wynosi około 13%.⁴

W przeciwieństwie do trandolaprylu, wiązanie trandolaprylatu z białkami osocza wykazuje zależność od stężenia i waha się od 65% dla stężenia 1000 ng/ml do 94% dla stężenia 0,1 ng/ml. Taka charakterystyka wskazuje na stopniowe wysycanie miejsc wiązania wraz ze wzrostem stężenia metabolitu w osoczu.⁵

Farmakokinetyka wielokrotnego dawkowania

Przy regularnym przyjmowaniu pojedynczej dawki dobowej trandolaprylu, stan stacjonarny trandolaprylatu jest osiągany po średnio czterech dniach. Prawidłowość ta dotyczy zarówno zdrowych ochotników, jak i młodych oraz starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W stanie stacjonarnym efektywny okres półtrwania trandolaprylatu wynosi od 15 do 23 godzin. Ten stosunkowo długi okres półtrwania uwzględnia niewielką frakcję podanej dawki leku, która pozostaje związana z osoczową i tkankową konwertazą angiotensyny, co zapewnia przedłużone działanie terapeutyczne.⁶

Eliminacja

Trandolapryl jest szybko eliminowany z osocza, a jego średni okres półtrwania wynosi mniej niż godzinę u zdrowych ochotników.⁷

Badania z użyciem produktu znakowanego pierwiastkiem radioaktywnym wykazały, że po podaniu doustnym 33% radioaktywności jest wydalane z moczem, natomiast 66% z kałem. Z całkowitej podanej dawki trandolaprylu, około 9-14% jest wydalane z moczem w postaci trandolaprylatu. Jedynie śladowe ilości trandolaprylu (0,5%) są wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁸

Całkowity klirens osoczowy trandolaprylu po podaniu dożylnym dawki około 2 mg wynosi 52 l/h, podczas gdy klirens trandolaprylatu jest znacznie niższy – 7 l/h. Klirens nerkowy trandolaprylatu wykazuje zależność od dawki i mieści się w zakresie od 0,5 do 4 l/h.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Wpływ pokarmu

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że pokarm nie wpływa na maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) ani na pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) trandolaprylatu. Oznacza to, że lek można przyjmować niezależnie od posiłków, bez obawy o zmianę jego biodostępności.¹⁰

Dzieci i młodzież

Dotychczas nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych trandolaprylu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Z tego powodu brak jest wiarygodnych danych dotyczących farmakokinetyki leku w tej grupie wiekowej.¹¹

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wykazały, że stężenie trandolaprylu w osoczu jest zwiększone w porównaniu do młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Jednakże, co istotne z punktu widzenia klinicznego, stężenie aktywnego metabolitu – trandolaprylatu – oraz stopień hamowania aktywności konwertazy angiotensyny pozostają podobne zarówno u starszych, jak i młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹²

Analiza różnic międzypłciowych wykazała, że właściwości farmakokinetyczne trandolaprylu i trandolaprylatu oraz hamowanie aktywności konwertazy angiotensyny są zbliżone u mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym. Oznacza to, że płeć nie jest czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę leku, który wymagałby dostosowania dawkowania.¹³

Wpływ rasy

Należy zaznaczyć, że dotychczas nie przeprowadzono badań porównawczych właściwości farmakokinetycznych trandolaprylu u pacjentów różnych ras. Brak jest więc danych dotyczących ewentualnych różnic etnicznych w metabolizmie i dystrybucji leku.¹⁴

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę trandolaprylu. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) oraz u pacjentów poddawanych hemodializom, stężenia zarówno trandolaprylu, jak i trandolaprylatu w osoczu są około dwukrotnie wyższe niż u osób zdrowych. Ponadto klirens nerkowy jest zmniejszony o około 85% w porównaniu do wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Z uwagi na te różnice farmakokinetyczne, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki trandolaprylu, aby zapobiec nadmiernemu kumulowaniu się leku i jego metabolitu w ustroju.¹⁶

Niewydolność wątroby

Dysfunkcja wątroby wywiera jeszcze bardziej znaczący wpływ na farmakokinetykę trandolaprylu niż niewydolność nerek. Badania przeprowadzone u pacjentów z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby wykazały, że stężenia trandolaprylu w osoczu były aż dziewięciokrotnie wyższe w porównaniu do osób zdrowych. Stężenia aktywnego metabolitu – trandolaprylatu – były dwukrotnie wyższe. Pomimo tych znaczących różnic, stopień hamowania konwertazy angiotensyny pozostawał niezmieniony, co sugeruje, że efekt terapeutyczny może być zachowany pomimo zmian farmakokinetycznych.¹⁷

Z uwagi na znaczną kumulację leku w organizmie u pacjentów z niewydolnością wątroby, zaleca się rozważenie stosowania mniejszych dawek trandolaprylu w tej grupie pacjentów, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych związanych z wysokim stężeniem leku.¹⁸