Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa dla produktu leczniczego GluaMet (połączenie wildagliptyny i metforminy) przeprowadzono na zwierzętach w okresie do 13 tygodni. W badaniach tych nie wykazano nowych działań toksycznych związanych z podawaniem obu substancji czynnych w postaci produktu złożonego, w porównaniu do działań obserwowanych przy podawaniu poszczególnych substancji osobno. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań przedklinicznych przeprowadzonych oddzielnie dla wildagliptyny i metforminy chlorowodorku.¹

Wildagliptyna – dane przedkliniczne

Badania kardiotoksyczności

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Określono, że dawka po podaniu której nie występowało takie działanie produktu leczniczego (dawka NOEL – No Observed Effect Level) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co stanowi około 7-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi, mierzonego na podstawie wartości Cmax.²

Badania toksyczności płucnej

U szczurów i myszy stwierdzono gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. Dla szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC). U myszy dawka NOAEL była znacznie wyższa i wynosiła 750 mg/kg masy ciała, co stanowi 142-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi.³

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

W badaniach na psach zaobserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, które obejmowały przede wszystkim miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy wyższych dawkach również obecność krwi w kale. W tych badaniach nie została ustalona dawka niepowodująca tych działań (NOEL/NOAEL).⁴

Badania genotoksyczności

Wildagliptyna nie wykazała działania mutagennego w standardowych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego związku.⁵

Badania rozrodu i rozwoju

Przeprowadzone badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów na występowanie zaburzeń płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka w wyniku stosowania wildagliptyny.⁶

Toksyczność dla zarodka i płodu oceniano zarówno u szczurów, jak i królików:

• U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi).⁷
• U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie w przypadkach, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi).⁸

W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach obserwowano toksyczne działanie obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1. Efekty te występowały jedynie w powiązaniu z toksycznym działaniem na organizm matki po podaniu produktu leczniczego w dawkach ≥150 mg/kg masy ciała.⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwa dwuletnie badania rakotwórczości:

• U szczurów, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki), nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰
• U myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹¹

Na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy, uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi.¹²

Toksyczność skórna

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach), uszach i ogonie. Przy dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze, które znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹³

Przy stosowaniu wyższych dawek obserwowano poważniejsze zmiany skórne:

• Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek ≥20 mg/kg masy ciała na dobę (około 3-krotność AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg).¹⁴
• Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥80 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁵

Istotnym jest, że zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁶

Metformina – dane przedkliniczne

Przeprowadzone konwencjonalne badania przedkliniczne dla metforminy, obejmujące badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania genotoksyczności, rakotwórczości oraz badania wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki te wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa metforminy w warunkach przedklinicznych.¹⁷