Właściwości farmakodynamiczne
GluaMet 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku GluaMet

GluaMet należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej złożone doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (kod ATC: A10BD08). Lek ten zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania: wildagliptynę z grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa oraz metforminy chlorowodorek z grupy biguanidów. Połączenie tych substancji zapewnia skuteczną kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

GluaMet działa poprzez dwa niezależne mechanizmy, które w sposób synergistyczny wpływają na kontrolę glikemii. Każda z substancji czynnych produktu wykazuje odmienne działanie na metabolizm glukozy, co sprawia, że ich połączenie jest klinicznie korzystne w terapii cukrzycy typu 2.²

Wildagliptyna – mechanizm działania

Wildagliptyna jest selektywnym i silnym inhibitorem enzymu peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4). Działanie farmakologiczne tego związku polega głównie na hamowaniu rozkładu hormonów inkretynowych GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego), co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w organizmie.³

Po podaniu wildagliptyny dochodzi do szybkiego i całkowitego zahamowania aktywności enzymu DPP-4, co skutkuje zwiększeniem stężenia endogennych inkretyn zarówno na czczo, jak i po posiłku. Podwyższone stężenie tych hormonów prowadzi do zwiększenia wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co z kolei skutkuje nasileniem wydzielania insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy we krwi.⁴

W badaniach klinicznych wykazano, że leczenie wildagliptyną w dawkach 50-100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, w tym wskaźnik HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta podczas testu tolerancji posiłku. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, u osób zdrowych (bez cukrzycy) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy.⁵

Wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1. Prowadzi to do lepszego dostosowania wydzielania glukagonu do aktualnego stężenia glukozy. Zwiększenie stosunku stężeń insuliny do glukagonu podczas hiperglikemii skutkuje zmniejszeniem wątrobowego wydzielania glukozy, zarówno na czczo, jak i po posiłku, co w konsekwencji obniża stężenie glukozy we krwi. Warto podkreślić, że w trakcie leczenia wildagliptyną nie obserwuje się wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnienie opróżniania żołądka.⁶

Metformina – mechanizm działania

Metformina należy do grupy biguanidów i wykazuje działanie przeciwhiperglikemiczne, obniżając zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwcukrzycowych, metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii ani nie powoduje zwiększenia masy ciała.⁷

Mechanizm działania metforminy obejmuje trzy główne procesy:

• Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy
• Zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych (głównie mięśni) na insulinę, co poprawia wychwyt glukozy i jej zużycie
• Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach

Ponadto metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez działanie na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy (GLUT-1 i GLUT-4).⁸

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystne działanie na metabolizm lipidów. Badania kliniczne prowadzone w okresie średnio i długoterminowym z zastosowaniem dawek terapeutycznych wykazały, że metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz triglicerydów w surowicy.⁹

Korzyści kliniczne w badaniach długoterminowych

Wyniki badania UKPDS dla metforminy

Prospektywne randomizowane badanie UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study) dostarczyło istotnych dowodów na długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Analiza wyników uzyskanych w grupie pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą wykazała:¹⁰

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka wszelkich powikłań związanych z cukrzycą w grupie metforminy (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzenia/1000 pacjentolat), p=0,0023 oraz z grupami leczonymi pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034¹¹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie metforminy wobec 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej tylko dietą (p=0,017)¹²
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie metforminy w porównaniu z 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej tylko dietą (p=0,011) oraz 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupach leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (p=0,021)¹³
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: 11 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie metforminy wobec 18 zdarzeń/1000 pacjentolat w grupie leczonej tylko dietą (p=0,01)¹⁴

Skuteczność kliniczna produktu GluaMet

Liczne badania kliniczne potwierdziły skuteczność wildagliptyny jako terapii dodanej do leczenia metforminą u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii. Dodanie wildagliptyny do metforminy prowadziło do dodatkowej, statystycznie istotnej redukcji hemoglobiny glikowanej (HbA1c) po 6 miesiącach terapii w porównaniu z placebo, z różnicą między grupami wynoszącą od -0,7% do -1,1% dla dawek 50 mg i 100 mg wildagliptyny.¹⁵

Odsetek pacjentów osiągających klinicznie istotną redukcję HbA1c (≥0,7% względem wartości wyjściowych) był znacząco wyższy w grupach otrzymujących wildagliptynę z metforminą (46% dla dawki 50 mg i 60% dla dawki 100 mg wildagliptyny) w porównaniu do grupy otrzymującej metforminę z placebo (20%).¹⁶

Porównanie z pioglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu porównawczym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) wykazała podobną skuteczność do pioglitazonu (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka dobowa: 2020 mg). Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 8,4% wyniosła -0,9% w przypadku terapii skojarzonej wildagliptyną z metforminą oraz -1,0% w przypadku skojarzenia pioglitazonu z metforminą.¹⁷

Istotną różnicę zaobserwowano natomiast w zakresie wpływu na masę ciała: u pacjentów otrzymujących pioglitazon z metforminą odnotowano przyrost masy ciała o średnio +1,9 kg, podczas gdy w grupie otrzymującej wildagliptynę z metforminą wzrost ten wyniósł jedynie +0,3 kg.¹⁸

Porównanie z glimepirydem – badanie 2-letnie

W dwuletnim badaniu porównawczym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była oceniana przeciwko glimepirydowi (w dawce do 6 mg/dobę, średnia dawka w czasie 2 lat: 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą (średnia dawka dobowa: 1894 mg). Po pierwszym roku terapii średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej 7,3% wyniosła -0,4% w grupie wildagliptyny z metforminą i -0,5% w grupie glimepirydu z metforminą.¹⁹

Zaobserwowano znaczące różnice w zakresie bezpieczeństwa terapii i wpływu na masę ciała:

• Zmiana masy ciała: w grupie wildagliptyny odnotowano spadek o -0,2 kg, podczas gdy w grupie glimepirydu wystąpił wzrost o +1,6 kg²⁰
• Częstość występowania hipoglikemii: zaledwie 1,7% w grupie wildagliptyny wobec 16,2% w grupie glimepirydu²¹

Po 2 latach badania wartość HbA1c w obu grupach była podobna do wartości wyjściowych, natomiast różnice dotyczące masy ciała i częstości hipoglikemii utrzymywały się.²²

Porównanie z gliklazydem

W 52-tygodniowym badaniu porównawczym wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była zestawiana z gliklazydem (średnia dawka dobowa: 229,5 mg) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy (średnia dawka: 1928 mg/dobę). Po roku terapii zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio -0,81% w przypadku wildagliptyny z metforminą (wyjściowa wartość HbA1c: 8,4%) oraz -0,85% w przypadku gliklazydu z metforminą (wyjściowa wartość HbA1c: 8,5%). Nie wykazano statystycznej przewagi żadnej z terapii (95% CI -0,11 – 0,20).²³

Podobnie jak w innych badaniach porównawczych, obserwowano różnicę w zakresie wpływu na masę ciała: w grupie wildagliptyny odnotowano minimalny przyrost (+0,1 kg), podczas gdy w grupie gliklazydu masa ciała wzrosła znacznie bardziej (+1,4 kg).²⁴

Skuteczność terapii początkowej

W 24-tygodniowym badaniu oceniającym skuteczność terapii początkowej produktu złożonego wildagliptyna/metformina u pacjentów wcześniej nieleczonych, stosowanie wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą wykazało znaczną redukcję HbA1c w stosunku do wartości wyjściowej wynoszącej 8,6%:²⁵

• Wildagliptyna + metformina 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę: redukcja o -1,82%
• Wildagliptyna + metformina 50 mg/500 mg dwa razy na dobę: redukcja o -1,61%
• Metformina 1000 mg dwa razy na dobę: redukcja o -1,36%
• Wildagliptyna 50 mg dwa razy na dobę: redukcja o -1,09%

U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję tego parametru.²⁶

Skuteczność terapii potrójnej

W 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg/dobę) i glimepirydem (≥4 mg/dobę) u 318 pacjentów. Terapia potrójna z zastosowaniem wildagliptyny, metforminy i glimepirydu spowodowała znaczące zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. Po skorygowaniu względem placebo, wartość HbA1c obniżyła się średnio o -0,76% w stosunku do średniej wyjściowej wynoszącej 8,8%.²⁷

Badanie VERIFY – wczesne leczenie skojarzone

Pięcioletnie wieloośrodkowe badanie VERIFY (Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmin For earlY treatment of type 2 diabetes) porównywało skuteczność wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (N=998) względem standardowego postępowania obejmującego początkową monoterapię metforminą z późniejszym dodaniem wildagliptyny (grupa leczenia sekwencyjnego, N=1003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2.²⁸

Wyniki badania wykazały, że schemat wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą w 5-letnim okresie obserwacji (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego.<sup data-drug="GluaMet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego" (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p29

Skuteczność w leczeniu skojarzonym z insuliną

Przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo z udziałem 449 pacjentów w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) dodanej do stałej dawki insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka: 41 jednostek/dobę), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez jej stosowania (n=173).³⁰

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną spowodowała istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo. W całej badanej populacji średnia redukcja HbA1c skorygowana względem placebo wyniosła -0,72% wobec średniej wartości wyjściowej 8,8%. W podgrupach pacjentów leczonych insuliną z jednoczesnym stosowaniem metforminy lub bez niej, średnie zmniejszenie HbA1c skorygowane względem placebo wyniosło odpowiednio -0,63% i -0,84%.³¹

Częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach (8,4% w grupie wildagliptyny vs. 7,2% w grupie placebo). U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie zaobserwowano istotnego przyrostu masy ciała (+0,2 kg), natomiast w grupie placebo wystąpiła niewielka redukcja (-0,7 kg).³²

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, nieadekwatnie kontrolowaną insuliną (krótko i dłużej działającą, średnia dawka: 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) było statystycznie istotnie większe niż w grupie placebo (-0,5% vs. -0,2%). Dodatkowo częstość hipoglikemii była niższa w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% vs. 29,6%).³³

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

Meta-analiza niezależnie i prospektywnie ocenianych zdarzeń sercowo-naczyniowych (CV) w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV, obejmujących monoterapię oraz leczenie skojarzone i trwających ponad 2 lata (średni czas ekspozycji: 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych), wykazała brak zwiększonego ryzyka CV związanego ze stosowaniem wildagliptyny w porównaniu do leków porównawczych.³⁴

Złożony punkt końcowy obejmujący ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE – ang. Major Adverse Cardiovascular Events), w tym ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, wystąpił z podobną częstością w grupie wildagliptyny i w grupach porównawczych [współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR): 0,82 (95% CI: 0,61-1,11)]. MACE wystąpiły u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną oraz u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących leki porównawcze.³⁵

Analiza poszczególnych składowych punktu końcowego MACE również nie wykazała zwiększonego ryzyka (podobny współczynnik M-H RR). Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF), definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF, były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i 32 (0,45%) pacjentów w grupach porównawczych, a współczynnik M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI: 0,68-1,70).³⁶

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego złożonego zawierającego wildagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.³⁷