Właściwości farmakokinetyczne
GluaMet 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu GluaMet

Produkt leczniczy GluaMet to preparat złożony, zawierający wildagliptynę (50 mg) oraz metforminę chlorowodorek w dawce 850 mg lub 1000 mg (co odpowiada odpowiednio 660 mg lub 780 mg metforminy). W ramach oceny właściwości farmakokinetycznych przeanalizowano zarówno parametry poszczególnych składników aktywnych, jak i ich interakcje po podaniu w postaci leku złożonego.¹

Biorównoważność i wpływ pokarmu na właściwości GluaMet

Badania wykazały pełną biorównoważność pomiędzy produktem złożonym GluaMet we wszystkich dostępnych dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg oraz 50 mg + 1000 mg) a równoczesnym podaniem odpowiednich, pojedynczych tabletek wildagliptyny i metforminy chlorowodorku. Oznacza to, że zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo produktu złożonego są porównywalne z podawaniem obu składników oddzielnie.²

Istotną kwestią w kontekście stosowania leku jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie. W przypadku produktu GluaMet spożycie pokarmu nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny. Natomiast w odniesieniu do metforminy, pokarm powoduje zmniejszenie szybkości i zakresu wchłaniania, co objawia się zmniejszeniem wartości Cmax o 26%, AUC o 7% oraz wydłużeniem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) z 2,0 do 4,0 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie wildagliptyny

Wildagliptyna po podaniu doustnym na czczo charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednakże nie zmienia całkowitej ekspozycji na substancję czynną (AUC). Posiłek powoduje zmniejszenie wartości maksymalnego stężenia (Cmax) o 19% w porównaniu do podania na czczo, jednak ta różnica nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Całkowita biodostępność wildagliptyny jest wysoka i wynosi 85%, co oznacza, że większość podanej dawki dociera do krążenia ogólnego.⁴

Dystrybucja wildagliptyny

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – zaledwie 9,3%, co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wiązania białkowego. Substancja czynna jest równomiernie rozmieszczana w osoczu i krwinkach czerwonych. Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na znaczącą dystrybucję leku poza naczynia krwionośne do tkanek organizmu.⁵

Metabolizm wildagliptyny

Znaczna część dawki wildagliptyny (69%) podlega procesom metabolicznym w organizmie. Główny metabolit (LAY 151), stanowiący 57% dawki, powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej i jest farmakologicznie nieaktywny. Kolejnym metabolitem (4% dawki) jest produkt hydrolizy amidu. Badania na szczurach z niedoborem enzymu DPP-4 wykazały, że peptydaza dipeptydylowa IV częściowo uczestniczy w hydrolizie wildagliptyny.⁶

Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii, wildagliptyna nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 (CYP 450) w klinicznie istotnych ilościach. W konsekwencji nie przewiduje się, aby klirens metaboliczny wildagliptyny podlegał znaczącym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna sama nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP 450, co minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁷

Eliminacja wildagliptyny

Wildagliptyna jest wydalana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem węgla 14C, około 85% dawki wykryto w moczu, a 15% w kale. W postaci niezmienionej przez nerki wydalane jest 23% podanej doustnie dawki wildagliptyny. Po dożylnym podaniu leku osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wyniósł 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h.⁸

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym jest nieco dłuższy i wynosi około 3 godziny.⁹

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki wildagliptyny

Wildagliptyna charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w zakresie dawek terapeutycznych. Oznacza to, że zarówno maksymalne stężenie w osoczu (Cmax), jak i pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do podanej dawki.¹⁰

Farmakokinetyka wildagliptyny w specjalnych grupach pacjentów

Analiza farmakokinetyki wildagliptyny w różnych grupach pacjentów dostarcza istotnych informacji klinicznych:

• Płeć: Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny między zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Również hamowanie aktywności enzymu DPP-4 przez wildagliptynę nie wykazuje zależności od płci.¹¹
• Wiek: U osób w podeszłym wieku (≥70 lat) całkowita ekspozycja na wildagliptynę (AUC) była większa o 32%, a maksymalne stężenie w osoczu większe o 18% w porównaniu do osób młodych (18-40 lat). Te zmiany nie są jednak uznawane za klinicznie istotne. Co ważne, skuteczność hamowania aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku pacjenta.¹²
• Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu (wg skali Child-Pugh A-C: łagodne, umiarkowane lub ciężkie) nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian w ekspozycji na wildagliptynę. Maksymalny obserwowany wzrost ekspozycji wynosił około 30%.¹³
• Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na wildagliptynę. Efekt ten jest proporcjonalny do stopnia zaburzenia funkcji nerek: wartość Cmax zwiększa się o 8-66%, a AUC o 32-134%. Jednocześnie całkowity klirens ogólnoustrojowy jest mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴
• Grupy etniczne: Dostępne, choć ograniczone dane wskazują, że pochodzenie etniczne nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁵

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Metformina po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna metforminy z tabletki 500 mg wynosi 50-60% u osób zdrowych, co oznacza, że około połowa podanej dawki dociera do krążenia ogólnoustrojowego. Pozostała, niewchłonięta frakcja (20-30% dawki) jest wydalana z kałem.¹⁶

Charakterystyczną cechą metforminy jest wysycalny i niepełny proces wchłaniania, przez co farmakokinetyka wchłaniania tej substancji ma charakter nieliniowy. Przy stosowaniu standardowych dawek i schematów dawkowania, stężenia metforminy w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj wynoszą poniżej 1 µg/ml. Nawet przy maksymalnych dawkach terapeutycznych, stężenia maksymalne (Cmax) nie przekraczają 4 µg/ml.¹⁷

Spożycie pokarmu wpływa na farmakokinetykę metforminy, powodując opóźnienie i zmniejszenie wchłaniania. Po podaniu dawki 850 mg wraz z posiłkiem obserwowano 40% zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu, zmniejszenie AUC o 25% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia o 35 minut. Znaczenie kliniczne tych zmian nie zostało jednoznacznie określone.¹⁸

Dystrybucja metforminy

Metformina w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wiązania białkowego. Natomiast przenika ona do erytrocytów, co może stanowić dodatkowy kompartment dystrybucji. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy wykazuje znaczną zmienność i mieści się w zakresie od 63 do 276 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową tego leku.¹⁹

Metabolizm metforminy

Metformina, w przeciwieństwie do wildagliptyny, nie podlega procesowi biotransformacji w organizmie człowieka. Jest ona wydalana w postaci niezmienionej z moczem. W badaniach nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy u ludzi, co oznacza, że całość działania farmakologicznego związana jest z substancją macierzystą.²⁰

Eliminacja metforminy

Metformina jest wydalana głównie przez nerki, przy czym klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min. Ta wartość wskazuje, że metformina jest usuwana z organizmu zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy ulega zmniejszeniu proporcjonalnie do zmniejszenia klirensu kreatyniny. W konsekwencji, okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu. Jest to istotny fakt kliniczny, ponieważ nadmierne kumulowanie się metforminy przy upośledzonej funkcji nerek może zwiększać ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej.²²

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników leku GluaMet