Właściwości farmakokinetyczne
Gluadda 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne wildagliptyny

Wildagliptyna, aktywny składnik produktu leczniczego Gluadda (50 mg, tabletki), charakteryzuje się określonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej zachowanie w organizmie pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych procesów farmakokinetycznych tego leku, w tym wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo wildagliptyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) już po 1,7 godziny. Spożycie pokarmu wpływa na kinetykę wchłaniania, powodując niewielkie opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny. Jednocześnie przyjmowanie leku z pokarmem prowadzi do zmniejszenia wartości Cmax o około 19%. Należy jednak podkreślić, że mimo tych zmian całkowita ekspozycja na lek (AUC) pozostaje niezmieniona, co sprawia, że obserwowane różnice nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W związku z tym produkt Gluadda może być przyjmowany zarówno z pokarmem, jak i bez niego.²

Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%, co oznacza, że znaczna część podanej dawki jest dostępna biologicznie dla organizmu.³

Dystrybucja

Wildagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Lek jest równomiernie rozmieszczony pomiędzy osocze a krwinki czerwone. Po podaniu dożylnym średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 71 litrów, co sugeruje, że lek ulega dystrybucji poza układ naczyniowy.⁴

Metabolizm

U ludzi znaczna część podanej dawki wildagliptyny (69%) podlega procesom metabolicznym. Głównym metabolitem jest LAY 151, będący produktem hydrolizy grupy cyjanowej, który stanowi 57% dawki i jest farmakologicznie nieaktywny. Kolejnymi metabolitami są glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu, które stanowią około 4% dawki.⁵

Dane z badań in vitro na mikrosomach nerki ludzkiej wskazują, że nerki mogą być jednym z głównych narządów uczestniczących w hydrolizie wildagliptyny do jej głównego, nieaktywnego metabolitu LAY151. Badania in vivo na szczurach z niedoborem enzymu DPP-4 sugerują, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) również częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.⁶

Co istotne, wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach za pośrednictwem enzymów cytochromu P450 (CYP 450). W związku z tym nie należy oczekiwać, by klirens metaboliczny wildagliptyny zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami i/lub induktorami CYP 450. Badania in vitro wykazały również, że wildagliptyna nie hamuje i nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, co minimalizuje prawdopodobieństwo jej wpływu na klirens metaboliczny leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem 14C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a pozostałe 15% z kałem. Po podaniu doustnym, 23% dawki wildagliptyny w postaci niezmienionej jest wydalane przez nerki.⁸

Po podaniu dożylnym wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wyniósł 4 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym wydłuża się do około 3 godzin.⁹

Liniowość farmakokinetyki

Wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki wildagliptyny.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim przedziale wiekowym i wskaźnika masy ciała (BMI). Co więcej, hamowanie aktywności enzymu DPP-4 przez wildagliptynę również nie wykazuje zależności od płci.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) było większe o 32%, przy jednoczesnym zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu o 18%, w porównaniu do zdrowych młodych osób (w wieku 18-40 lat). Pomimo tych różnic, uważa się, że obserwowane zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Podobnie jak w przypadku płci, hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku pacjenta.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z zaburzeniami o różnym nasileniu, ocenianymi w skali Child-Pugh, i porównywano go z farmakokinetyką u osób zdrowych. Zakres oceny w skali Child-Pugh mieścił się w przedziale od 6 punktów dla zaburzeń łagodnych do 12 punktów dla zaburzeń ciężkich.¹³

Wykazano, że wpływ wildagliptyny na organizm po przyjęciu pojedynczej dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zmniejszał się odpowiednio o 20% i 8%. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększenie wpływu wildagliptyny na organizm o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) wpływu wildagliptyny wynosiła w przybliżeniu 30%, co uznaje się za klinicznie nieistotne. Warto podkreślić, że nie zaobserwowano korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitego wpływu wildagliptyny na organizm.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

W ramach otwartego badania z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek. Stopień zaburzenia określano na podstawie klirensu kreatyniny:<sup data-drug="Gluadda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny (łagodne: 50 do < 80 ml/min, umiarkowane: 30 do < 50 ml/min oraz ciężkie: 15

• zaburzenia łagodne: 50 do < 80 ml/min
• zaburzenia umiarkowane: 30 do < 50 ml/min
• zaburzenia ciężkie: < 30 ml/min

Wyniki porównywano z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych ochotników. Zaobserwowano, że wartość AUC wildagliptyny zwiększała się średnio 1,4-, 1,7- oraz 2-krotnie odpowiednio u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁶

Wartość AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększyła się średnio 1,5-, 3- oraz 7-krotnie u pacjentów odpowiednio z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitu LAY151 były około 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Należy zaznaczyć, że wildagliptyna usuwana jest z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy – jedynie 3% dawki ulega eliminacji po 3-4 godzinnej sesji hemodializy rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku.¹⁹

Grupy etniczne

Dostępne, choć ograniczone dane wskazują, że przynależność do określonej grupy etnicznej nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.²⁰