Właściwości farmakodynamiczne wildagliptyny

Wildagliptyna, substancja czynna leku Gluadda 50 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4), sklasyfikowanej kodem ATC: A10BH02. Jest to lek z grupy środków poprawiających czynność wysepek Langerhansa, charakteryzujący się silnym i selektywnym hamowaniem enzymu DPP-4.¹

Mechanizm działania

Podanie wildagliptyny wywołuje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności DPP-4, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego), zarówno w warunkach na czczo, jak i po posiłku.²

Działanie farmakodynamiczne

Zwiększenie endogennego stężenia inkretyn przez wildagliptynę prowadzi do poprawy wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku. Co istotne, u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy.³

Poza wpływem na komórki beta, wildagliptyna poprzez zwiększenie endogennego stężenia GLP-1 poprawia również wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę. Prowadzi to do wydzielania glukagonu w stężeniu lepiej dostosowanym do aktualnego stężenia glukozy we krwi. Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikające ze zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia glikemii.⁴

Należy podkreślić, że podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ogólna charakterystyka badań klinicznych

Wyniki skuteczności klinicznej oraz bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny pochodzą z szeroko zakrojonych badań klinicznych obejmujących ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2, prowadzonych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, trwających maksymalnie ponad 2 lata. W tych badaniach wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9 000 pacjentom. Wśród badanych znajdowało się ponad 5 000 mężczyzn i ponad 4 000 kobiet, którzy otrzymywali wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę. Ponad 1 900 pacjentów otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę było w wieku ≥ 65 lat.⁶

W przeprowadzonych badaniach wildagliptynę stosowano zarówno w monoterapii u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i w leczeniu skojarzonym u pacjentów, u których glikemia nie była odpowiednio kontrolowana za pomocą innych przeciwcukrzycowych produktów leczniczych.⁷

Wyniki badań wskazują, że wildagliptyna, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, pochodnymi sulfonylomocznika lub tiazolidynodionem, na ogół znacząco poprawiała kontrolę glikemii. Efekt ten został potwierdzony na podstawie klinicznie istotnej redukcji HbA1c w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych.⁸

Istotną obserwacją z badań klinicznych było to, że działanie wildagliptyny polegające na zmniejszeniu HbA1c było silniejsze u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA1c.⁹

Wildagliptyna w monoterapii – porównanie z innymi lekami

Porównanie z metforminą

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu trwającym 52 tygodnie wykazano, że wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) zmniejszała wyjściowe wartości HbA1c o -1%, podczas gdy metformina (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę) obniżała ten parametr o -1,6%. Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim. Co ważne, pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.¹⁰

Porównanie z rozyglitazonem

W 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę) u pacjentów ze średnią wyjściową wartością HbA1c wynoszącą 8,7%. Średnie obniżenie HbA1c wynosiło -1,20% w przypadku stosowania wildagliptyny i -1,48% w przypadku stosowania rozyglitazonu. Istotnym elementem różnicującym była zmiana masy ciała – u pacjentów otrzymujących rozyglitazon masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, natomiast pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie przybrali na wadze (-0,3 kg). Ponadto, częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę niż w grupie otrzymującej rozyglitazon.¹¹

Porównanie z gliklazydem

W badaniu klinicznym trwającym 2 lata, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach średnie obniżenie HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,6% wynosiło -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte. Jednakże, stosowanie wildagliptyny było powiązane z mniejszą ilością zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż w przypadku gliklazydu (1,7%).¹²

Wildagliptyna w leczeniu skojarzonym

Skojarzenie z metforminą

Porównanie z pioglitazonem w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco leczonych za pomocą metforminy. Średnie obniżenie HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiło -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Jednakże, obserwowano istotne różnice w zmianie masy ciała – średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg zanotowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą, w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.¹³

Porównanie z glimepirydem w skojarzeniu z metforminą

W badaniu klinicznym trwającym 2 lata wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę) u pacjentów leczonych metforminą. Po 1 roku średnie obniżenia HbA1c od wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Bardzo znaczące różnice odnotowano w częstości występowania hipoglikemii, która była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). W punkcie końcowym badania (2 lata) wartość HbA1c była podobna do wartości wyjściowych w obu leczonych grupach, a zmiany masy ciała i różnice w częstości występowania hipoglikemii utrzymywały się.¹⁴

Porównanie z gliklazydem w skojarzeniu z metforminą

W badaniu klinicznym, trwającym 52 tygodnie, wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z gliklazydem u pacjentów niewystarczająco leczonych za pomocą metforminy. Po 1 roku zmniejszenie wartości HbA1c wyniosło średnio -0,81% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą oraz -0,85% w przypadku stosowania gliklazydu w skojarzeniu z metforminą. Nie wykazano statystycznie przewagi jednego leczenia nad drugim. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła +0,1 kg w porównaniu ze zwiększeniem masy ciała o +1,4 kg w przypadku stosowania gliklazydu.¹⁵

Wildagliptyna jako terapia początkowa w skojarzeniu z metforminą

W badaniu klinicznym trwającym 24 tygodnie oceniano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę w terapii początkowej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani leczeniu. W stosunku do wartości wyjściowej HbA1c 8,6%, odnotowano następujące zmniejszenie wartości HbA1c:

• wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/1000 mg dwa razy na dobę: -1,82%
• wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą w dawce 50 mg/500 mg dwa razy na dobę: -1,61%
• metformina w dawce 1000 mg dwa razy na dobę: -1,36%
• wildagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę: -1,09%

U pacjentów z wartością wyjściową HbA1c ≥10,0% obserwowano znaczniejsze obniżenie HbA1c.¹⁶

Wildagliptyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W momencie rozpoczęcia badania, odpowiednio 68,8% i 80,5% pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek otrzymywało insulinę. Wyniki badania wykazały, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo. Podobnie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo.¹⁷

Wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem oceniano u 318 pacjentów podczas 24-tygodniowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania kontrolowanego placebo. Wyniki wykazały, że wildagliptyna w skojarzeniu z metforminą i glimepirydem spowodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo.¹⁸

Wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną

W celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wildagliptyny w skojarzeniu ze stałą dawką insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej, przeprowadzono 24-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie, kontrolowane placebo z udziałem pacjentów. Wyniki wykazały, że wildagliptyna w skojarzeniu z insuliną powodowała istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo.¹⁹

W innym 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie leczoną za pomocą insuliny, średnie zmniejszenie wartości HbA1c po dodaniu wildagliptyny do leczenia insuliną, było statystycznie istotnie większe niż po zastosowaniu placebo z insuliną. Co istotne, częstość występowania hipoglikemii była mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo.²⁰

Wildagliptyna u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę w porównaniu z placebo na frakcję wyrzutową lewej komory. Wyniki badania wykazały, że podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku u tej grupy pacjentów.²¹

Badanie VERIFY – wczesne leczenie skojarzone

Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii.²²

Ryzyko chorób sercowo-naczyniowych

W przeprowadzonej meta-analizie niezależnie i prospektywnie oceniającej występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym, wykazano, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych. Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy często obciążeni są zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.²³