Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania wildagliptyny

Dane przedkliniczne dotyczące wildagliptyny oparte są na szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, obejmujących ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Gluadda.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach zaobserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie leku wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 7-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi (na podstawie Cmax).¹

Wpływ na układ oddechowy

U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotnie większa niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC). W przypadku myszy dawka niewywołująca niekorzystnego działania była zdecydowanie wyższa i wynosiła 750 mg/kg masy ciała (142-krotnie większa niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).²

Wpływ na przewód pokarmowy

Badania na psach wykazały występowanie objawów ze strony przewodu pokarmowego po podaniu wildagliptyny. Obserwowano przede wszystkim miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. W przeprowadzonych badaniach nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.³

Badania genotoksyczności

Wildagliptyna została poddana konwencjonalnym badaniom genotoksyczności zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wskazują, że wildagliptyna nie wykazuje działania mutagennego.⁴

Badania płodności i toksyczności reprodukcyjnej

Przeprowadzone badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających, że wildagliptyna powoduje zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka.⁵

Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10-krotnie wyższa niż ekspozycja u ludzi).⁶

W badaniach na królikach zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca, wskazujące na opóźnienia rozwoju, obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie wyższa niż ekspozycja u ludzi).⁷

Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥150 mg/kg masy ciała.⁸

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od ekspozycji u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Badanie to nie wykazało zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.⁹

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na myszach, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania:

• gruczolakoraka sutków – dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 500 mg/kg masy ciała (59-krotnie wyższa niż ekspozycja u ludzi)
• naczyniakomięsaka krwionośnego – dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 100 mg/kg masy ciała (16-krotnie wyższa niż ekspozycja u ludzi)

Należy podkreślić, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Wniosek ten oparto na następujących obserwacjach: brak działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów tylko u jednego gatunku oraz duża ekspozycja na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹⁰

Badania toksykologiczne na małpach

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥5 mg/kg masy ciała/dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach), uszach i ogonie.¹¹

Obserwowane zmiany skórne były zależne od dawki:

• Przy dawce 5 mg/kg masy ciała/dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Zmiany te znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹²
• Przy dawkach ≥20 mg/kg masy ciała/dobę (w przybliżeniu 3-krotnie większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹³
• Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥80 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁴

Istotne jest, że zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała/dobę.¹⁵

Zestawienie dawek NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) w badaniach przedklinicznych wildagliptyny