Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Gerodaza

Azacytydyna, substancja czynna leku Gerodaza, została poddana kompleksowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jej bezpieczeństwa stosowania. Badania te koncentrowały się na genotoksyczności, potencjale rakotwórczym oraz wpływie na rozrodczość i rozwój płodu, dostarczając kluczowych danych do oceny ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku u ludzi.¹

Genotoksyczność

W badaniach przedklinicznych wykazano, że azacytydyna wykazuje działanie genotoksyczne w warunkach in vitro. Substancja ta indukuje mutacje genów oraz aberracje chromosomowe zarówno w systemach komórkowych bakterii, jak i ssaków. Te właściwości mutagenne mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy stosowaniu leku.²

Potencjał rakotwórczy

Potencjalne działanie rakotwórcze azacytydyny zostało dokładnie zbadane na modelach zwierzęcych, zarówno u myszy, jak i szczurów. Wyniki tych badań wskazują na istotny potencjał karcinogenny tej substancji.³

Badania na myszach

U samic myszy, którym podawano azacytydynę dootrzewnowo trzy razy w tygodniu przez okres 52 tygodni, zaobserwowano rozwój nowotworów układu krwiotwórczego. Jest to szczególnie istotna obserwacja, biorąc pod uwagę, że lek Gerodaza stosowany jest w leczeniu chorób hematologicznych.⁴

W innym badaniu, w którym myszy otrzymywały azacytydynę dootrzewnowo przez 50 tygodni, stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów w następujących lokalizacjach:⁵

• Układ chłonno-siateczkowy – obejmujący węzły chłonne, śledzionę i inne tkanki limfatyczne
• Płuca – tkanka płucna wykazywała zwiększoną podatność na rozwój zmian nowotworowych
• Sutki – zaobserwowano zwiększoną częstość nowotworów gruczołu sutkowego
• Skóra – nowotwory skórne występowały częściej u zwierząt poddanych ekspozycji na azacytydynę

Badania na szczurach

W badaniach przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów jądra, co wskazuje na potencjalne działanie kancerogenne azacytydyny w tkance gonad męskich.⁶

Toksyczność rozwojowa i reprodukcyjna

Embriotoksyczność

Azacytydyna wykazała znaczące działanie embriotoksyczne w badaniach na zwierzętach. W badaniach wczesnej embriotoksyczności stwierdzono śmiertelność wewnątrzmaciczną płodu na poziomie 44% (manifestującą się jako zwiększona resorpcja) po pojedynczym wstrzyknięciu dootrzewnowym azacytydyny podczas organogenezy.⁷

Wady rozwojowe

U myszy, którym podawano azacytydynę podczas lub przed zamknięciem podniebienia twardego, wykryto nieprawidłowości rozwojowe w mózgu. Obserwacja ta wskazuje na potencjał teratogenny substancji, szczególnie w odniesieniu do rozwoju układu nerwowego.⁸

W przypadku szczurów, azacytydyna nie powodowała działań niepożądanych, gdy była podawana przed implantacją, natomiast była wyraźnie embriotoksyczna podczas podawania w fazie organogenezy.⁹

Obserwowane u szczurów nieprawidłowości płodowe podczas organogenezy obejmowały szereg wad rozwojowych:¹⁰

• Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – w tym egzencefalia (wada rozwojowa polegająca na braku sklepienia czaszki i częściowym lub całkowitym braku mózgu) oraz przepuklina mózgowa
• Anomalie kończyn, takie jak:
  • Mikromelia – nieprawidłowo małe lub krótkie kończyny
  • Zdeformowana stopa – nieprawidłowości w budowie i funkcji stopy
  • Syndaktylia – zrośnięcie palców
  • Oligodaktylia – zmniejszona liczba palców
• Inne wady rozwojowe:
  • Mikroftalmia – nieprawidłowo małe oczy
  • Mikrognatia – nieprawidłowo mała żuchwa
  • Wytrzewienie – przemieszczenie narządów wewnętrznych poza jamę ciała
  • Obrzęk – nadmierne gromadzenie płynu w tkankach
  • Nieprawidłowości dotyczące żeber – wady w rozwoju struktur kostnych klatki piersiowej

Wpływ na płodność

Wpływ na płodność samców myszy

Podanie azacytydyny samcom myszy przed kopulacją z samicami nienarażonymi na działanie azacytydyny wywoływało istotne skutki reprodukcyjne. Zaobserwowano:¹¹

• Obniżenie płodności – zmniejszona zdolność do zapłodnienia
• Utrata potomstwa – zwiększona śmiertelność podczas rozwoju płodowego i pourodzeniowego

Wpływ na płodność samców szczurów

U samców szczurów, którym podawano azacytydynę, zaobserwowano szereg negatywnych skutków dotyczących układu rozrodczego i płodności:¹²

• Utrata masy jąder i najądrza – zmniejszenie masy narządów rozrodczych
• Obniżona liczba plemników – osłabienie produkcji komórek rozrodczych męskich
• Obniżony współczynnik ciąż – zmniejszona zdolność do zapłodnienia
• Zwiększenie liczby płodów nieprawidłowych – wzrost częstości występowania wad rozwojowych
• Zwiększona liczba straconych płodów – podwyższona śmiertelność płodowa u samic pokrytych przez samce narażone na działanie azacytydyny

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na istotne ryzyko związane ze stosowaniem azacytydyny, szczególnie w kontekście potencjalnego działania genotoksycznego, karcinogennego oraz wpływu na rozrodczość. Informacje te znajdują odzwierciedlenie w zaleceniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Gerodaza u ludzi, opisanych w punkcie 4.4 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹³