Działania niepożądane
Gerodaza 25 mg/ml

Działania niepożądane leku Gerodaza

Lek Gerodaza zawierający azacytydynę w formie proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (25 mg/ml) wykazuje szereg działań niepożądanych, które zostały szczegółowo udokumentowane w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Profil bezpieczeństwa leku został ustalony na podstawie obserwacji pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS), przewlekłą białaczką mielomonocytową (CMML), ostrą białaczką szpikową (AML) oraz w populacji pediatrycznej.¹

Profil bezpieczeństwa ogólny

Niemal u wszystkich pacjentów przyjmujących azacytydynę (97%) wystąpiły działania niepożądane związane z jej stosowaniem. Najczęściej zgłaszanymi kategoriami działań niepożądanych były:

• Reakcje hematologiczne (71,4%) – w tym trombocytopenia, neutropenia i leukopenia, zazwyczaj w stopniu 3-4
• Zdarzenia żołądkowo-jelitowe (60,6%) – w tym nudności i wymioty, zazwyczaj w stopniu 1-2
• Odczyny w miejscu podania (77,1%) – zazwyczaj w stopniu 1-2

²

Ciężkie działania niepożądane

Wśród najczęściej występujących ciężkich działań niepożądanych u pacjentów z MDS, CMML i AML (20-30% blastów w szpiku) wyróżniono:

• Neutropenię z gorączką (8,0%)
• Niedokrwistość (2,3%)
• Zakażenia, w tym <a href="/tag/posocznica-neutropeniczna/” title=”posocznica neutropeniczna” class=”to-tag” data-termid=”156288″>posocznicę neutropeniczną (0,8%) i zapalenie płuc (2,5%), które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu
• Trombocytopenię (3,5%)
• Reakcje nadwrażliwości (0,25%)
• Zdarzenia krwotoczne, np. krwotok mózgowy (0,5%), krwotok żołądkowo-jelitowy (0,8%), krwotok śródczaszkowy (0,5%)

³

U starszych pacjentów (≥65 lat) z AML z >30% blastów w szpiku, najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥10%) były:

• Gorączka neutropeniczna (25,0%)
• Zapalenie płuc (20,3%)
• Gorączka (10,6%)

^{30 % blastów w szpiku Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane (≥ 10 %), zaobserwowane w badaniu AZA- AML-001 w grupie azacytydyny to: gorączka neutropeniczna (25,0 %), zapalenie płuc (20,3 %) oraz gorączka (10,6 %).”>4}

Rzadziej występujące ciężkie działania niepożądane w tej grupie pacjentów to: posocznica (5,1%), niedokrwistość (4,2%), posocznica neutropeniczna (3,0%), zakażenie dróg moczowych (3,0%), trombocytopenia (2,5%), neutropenia (2,1%), zapalenie tkanki łącznej (2,1%), zawroty głowy (2,1%) oraz duszność (2,1%).⁵

Szczegółowe kategorie działań niepożądanych

Hematologiczne działania niepożądane należą do najczęstszych powikłań leczenia azacytydyną. Obejmują one przede wszystkim niedokrwistość, trombocytopenię, neutropenię, gorączkę neutropeniczną i leukopenię, zazwyczaj w stopniu 3. lub 4. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń jest największe podczas pierwszych 2 cykli leczenia, po czym ulega zmniejszeniu u pacjentów z przywróconą prawidłową czynnością układu krwiotwórczego. Postępowanie w przypadku hematologicznych działań niepożądanych obejmuje rutynowe kontrole morfologii krwi, opóźnienie podawania leku w kolejnym cyklu, profilaktyczne stosowanie antybiotyków oraz, w razie potrzeby, podawanie czynników wzrostu (np. G-CSF) w neutropenii lub przetoczenia krwi w niedokrwistości lub trombocytopenii.⁶

Zakażenia mogą wystąpić jako powikłanie mielosupresji prowadzącej do neutropenii. Zgłaszano ciężkie zakażenia, takie jak posocznica (w tym posocznica neutropeniczna) i zapalenie płuc, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Leczenie zakażeń polega na zastosowaniu leków przeciwzakaźnych oraz, w przypadku neutropenii, wspomaganiu czynnikami wzrostu (np. G-CSF).⁷

Krwawienia mogą wystąpić u pacjentów otrzymujących azacytydynę. Zgłaszano ciężkie powikłania krwotoczne, takie jak krwotok żołądkowo-jelitowy i krwotok śródczaszkowy. Szczególnej obserwacji pod kątem objawów krwawienia wymagają pacjenci z istniejącą wcześniej lub związaną z leczeniem trombocytopenią.⁸

Reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje, obserwowano u pacjentów leczonych azacytydyną. W przypadku wystąpienia reakcji rzekomoanafilaktycznej leczenie należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie postępowanie objawowe.⁹

Działania niepożądane dotyczące skóry i tkanki podskórnej najczęściej związane są z miejscem podania leku. Większość z tych reakcji ma charakter łagodny do umiarkowanego i występuje głównie podczas pierwszych 2 cykli leczenia, z tendencją do zmniejszania się w kolejnych cyklach. Powikłania skórne mogą wymagać leczenia przeciwhistaminowego, kortykosteroidowego lub NLPZ. Ważne jest odróżnienie reakcji skórnych od zakażeń tkanek miękkich, które mogą wystąpić w miejscu wkłucia i w rzadkich przypadkach prowadzić do martwiczego zapalenia powięzi i zgonu.¹⁰

Działania niepożądane żołądkowo-jelitowe obejmują przede wszystkim zaparcia, biegunkę, nudności i wymioty. Leczenie tych powikłań jest objawowe, z zastosowaniem odpowiednio: leków przeczyszczających lub środków zmiękczających stolec na zaparcia, leków przeciwbiegunkowych na biegunkę oraz leków przeciwwymiotnych na nudności i wymioty.¹¹

Działania niepożądane dotyczące nerek mogą obejmować różne zaburzenia – od podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy i krwiomoczu po nerkową kwasicę cewkową, niewydolność nerek, a nawet zgon.¹²

Działania niepożądane dotyczące wątroby, w tym niewydolność wątroby, postępująca choroba wątroby prowadząca do śpiączki wątrobowej i przypadki śmiertelne, zgłaszano u pacjentów z rozległym obciążeniem nowotworem z powodu choroby przerzutowej podczas leczenia azacytydyną.¹³

Zdarzenia dotyczące serca – dane z badań klinicznych wykazują statystycznie istotne zwiększenie częstości tych zdarzeń u pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową leczonych azacytydyną, szczególnie u osób z wcześniejszą chorobą układu sercowo-naczyniowego lub chorobą płuc.¹⁴

Bezpieczeństwo u pacjentów w podeszłym wieku

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania azacytydyny u osób w wieku ≥85 lat są ograniczone. W badaniu AZA-AML-001 uczestniczyło jedynie 14 pacjentów (5,9%) w tej grupie wiekowej.¹⁵

Bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

W badaniach klinicznych azacytydynę podawano również pacjentom pediatrycznym z MDS lub młodzieńczą białaczką mielomonocytową (JMML) oraz z nawrotem molekularnym AML. U wszystkich pacjentów pediatrycznych wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były:

• Gorączka
• Zdarzenia hematologiczne (niedokrwistość, trombocytopenia, gorączka neutropeniczna)
• Zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego (zaparcia, wymioty, nudności, biegunka)
• Neutropenia, leukopenia
• Zwiększenie aktywności AlAT

¹⁶

Ogólny profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym u dorosłych. Nie zidentyfikowano żadnych nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej.¹⁷

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane związane z leczeniem azacytydyną, zaobserwowane w badaniach klinicznych dotyczących MDS i AML oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, z uwzględnieniem częstości ich występowania.¹⁸

* = zgłaszano rzadko przypadki zgonów
ᵃ = patrz punkt 4.4¹⁹

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, ponieważ umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Wszelkie podejrzewane działania niepożądane należy zgłaszać za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• tel.: + 48 22 49 21 301
• faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

²⁰

Działania niepożądane można zgłaszać również bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego za wprowadzenie leku do obrotu.²¹