Właściwości farmakodynamiczne azacytydyny

Azacytydyna, substancja czynna leku Gerodaza (25 mg/ml, proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, a dokładniej analogów pirymidyn. Produkt leczniczy sklasyfikowany jest według kodu ATC: L01BC07. ¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania przeciwnowotworowego azacytydyny jest złożony i wielokierunkowy. Podstawowe sposoby działania obejmują:

• Działania cytotoksyczne wobec nieprawidłowych komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym
• Hipometylację DNA, prowadzącą do ponownej ekspresji wcześniej wyciszonych genów supresorowych

Cytotoksyczność azacytydyny wynika z kilku mechanizmów, w tym zahamowania syntezy kwasów nukleinowych (DNA i RNA), zahamowania syntezy białek, włączania cząsteczek azacytydyny do RNA i DNA oraz aktywacji szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA. Na azacytydynę mniej wrażliwe są komórki nieproliferujące. ²

Szczególnie istotny jest mechanizm związany z hipometylacją DNA. Po włączeniu azacytydyny do DNA dochodzi do dezaktywacji metylotransferaz DNA, co prowadzi do hipometylacji DNA. W przypadku nieprawidłowo metylowanych genów, które są zaangażowane w normalną regulację cyklu komórkowego, różnicowanie i szlaki śmierci komórkowej, hipometylacja może prowadzić do ponownej ekspresji tych genów. W efekcie przywrócona zostaje komórkom nowotworowym zdolność do supresji nowotworu. Należy podkreślić, że względne znaczenie hipometylacji DNA dla wyników klinicznych, w porównaniu z cytotoksycznością lub innymi aktywnościami azacytydyny, nie zostało jednoznacznie określone. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Dorośli pacjenci z MDS, CMML oraz AML (20% do 30% blastów w szpiku)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny były przedmiotem oceny w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, randomizowanym badaniu klinicznym fazy 3, prowadzonym metodą otwartej próby (AZA PH GL 2003 CL 001). Badanie obejmowało pacjentów z następującymi rozpoznaniami:

• MDS o pośrednim-2 i wysokim ryzyku zgodnie z Międzynarodowym Punktowym Systemem Rokowniczym (IPSS)
• Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB)
• Niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów w okresie transformacji (RAEB-T)
• Zmodyfikowana przewlekła białaczka mielomonocytowa (mCMML)

Pacjenci z RAEB-T (21% do 30% blastów) według współczesnej klasyfikacji WHO są uznawani za pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). W badaniu porównywano azacytydynę stosowaną łącznie z najlepszym leczeniem objawowym (BSC) (n=179) z tradycyjnymi metodami leczenia (CCR, n=179), które obejmowały:

• Samo BSC (n=105)
• Cytarabinę w małych dawkach plus BSC (n=49)
• Standardową chemioterapię indukcyjną plus BSC (n=25)

Przed randomizacją pacjenci byli wstępnie przydzielani przez lekarza prowadzącego do jednej z trzech metod CCR. Pacjenci włączeni do badania charakteryzowali się stanem sprawności wg ECOG w zakresie 0-2. Z badania wykluczono pacjentów z wtórnym MDS. ⁴

Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² na dobę przez 7 dni, po czym następował 21-dniowy okres odpoczynku, co tworzyło 28-dniowy cykl leczenia. Mediana liczby cykli wyniosła 9 (zakres 1-39), a średnia 10,2 cyklu. W populacji ITT mediana wieku pacjentów wynosiła 69 lat (zakres 38-88 lat). ⁵

Wyniki badania – przeżycie

W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR) wykazano, że leczenie azacytydyną wiązało się z istotnie dłuższą medianą całkowitego czasu przeżycia, wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR. Różnica wynosiła 9,4 miesiąca (p=0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank). Współczynnik ryzyka (HR) dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95% CI: 0,43; 0,77). Dwuletni czas przeżycia wynosił 50,8% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2% dla pacjentów otrzymujących CCR (p<0,0001). <sup data-drug="Gerodaza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizie ITT 358 pacjentów (179 otrzymujących azacytydynę i 179 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną było związane z medianą czasu przeżycia wynoszącą 24,46 miesiąca w porównaniu z 15,02 miesiąca w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie CCR, czyli różnica wynosiła 9,4 miesiąca, z wartością p wynoszącą 0,0001 w stratyfikowanym teście log-rank. Współczynnik ryzyka dla efektu leczenia wynosił 0,58 (95 % CI: 0,43; 0,77). Dwuletni czas przeżycia wynosił 50,8 % dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 26,2 % dla pacjentów otrzymujących CCR (p 6

Korzyści dotyczące przeżycia były spójne, niezależnie od zastosowanej opcji leczenia w grupie kontrolnej CCR (samo BSC, cytarabina w niskiej dawce z BSC lub standardowa chemioterapia indukcyjna z BSC). ⁷

W analizach podgrup również stwierdzono korzyści ze stosowania azacytydyny:

• W podgrupach cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7)
• W podgrupach wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (<65 lat, ≥65 lat i ≥75 lat)

Leczenie azacytydyną było związane z wydłużeniem mediany czasu do zgonu lub transformacji w AML, która wyniosła 13,0 miesięcy w porównaniu z 7,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących CCR (poprawa o 5,4 miesiąca, p=0,0025 w stratyfikowanym teście log-rank). <sup data-drug="Gerodaza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas analizy podgrup cytogenetycznych IPSS zaobserwowano podobne wyniki w odniesieniu do mediany całkowitego czasu przeżycia we wszystkich grupach (dobra, pośrednia, zła cytogenetyka, w tym monosomia 7). W analizach podgrup wiekowych zaobserwowano zwiększenie mediany całkowitego czasu przeżycia dla wszystkich grup (8

Wyniki badania – parametry hematologiczne

Leczenie azacytydyną wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów. Znacząco obniżyło potrzebę przetoczeń krwi:

• Spośród pacjentów otrzymujących azacytydynę, którzy byli zależni od przetoczeń czerwonych krwinek (RBC) na początku badania, 45,0% uniezależniło się od nich podczas leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w grupie leczonej CCR (różnica statystycznie istotna: 33,6%, 95% CI: 22,4; 44,6, p<0,0001)
• U pacjentów, którzy uniezależnili się od przetoczeń RBC, mediana czasu trwania niezależności wynosiła 13 miesięcy w grupie azacytydyny

Ocena odpowiedzi na leczenie wykazała:

• Odpowiedź ogółem (CR+PR) według badacza: 29% w grupie azacytydyny vs 12% w grupie CCR (p=0,0001)
• Odpowiedź ogółem (CR+PR) według niezależnej komisji (IRC): 7% (12/179) w grupie azacytydyny vs 1% (2/179) w grupie CCR (p=0,0113)
• Poprawa hematologiczna (większa lub mniejsza) według IRC: 49% pacjentów otrzymujących azacytydynę vs 29% pacjentów w grupie CCR (p<0,0001)

Różnice między oceną odpowiedzi przez IRC i badacza wynikały z kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG), według których wymagana jest poprawa morfologii krwi obwodowej i utrzymanie tej poprawy przez co najmniej 56 dni. <sup data-drug="Gerodaza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie azacytydyną było również związane ze zmniejszeniem częstości występowania cytopenii i związanych z nimi objawów. Leczenie azacytydyną prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek (ang. red blood cells, RBC) i płytek krwi. Spośród pacjentów w grupie otrzymującej azacytydynę, zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 45,0% uniezależniło się od przetoczeń czerwonych krwinek podczas okresu leczenia, w porównaniu z 11,4% pacjentów w złożonej grupie leczonej CCR (statystycznie istotna (p 9

Co istotne, korzyści dotyczące czasu przeżycia wykazano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej/częściowej odpowiedzi po leczeniu azacytydyną. ¹⁰

Odpowiedź cytogenetyczna

U pacjentów z nieprawidłowościami cytogenetycznymi na początku badania:

• Procent pacjentów z większą odpowiedzią cytogenetyczną był podobny w grupie otrzymującej azacytydynę i w grupie leczonej CCR
• Mniejsza odpowiedź cytogenetyczna była statystycznie istotnie (p=0,0015) wyższa w grupie otrzymującej azacytydynę (34%) w porównaniu z grupą leczoną CCR (10%)

¹¹

Dorośli pacjenci w wieku 65 lat lub powyżej z AML z >30% blastów w szpiku

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania azacytydyny oceniono również w międzynarodowym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy 3 (AZA-AML-001) u pacjentów w wieku ≥65 lat z noworozpoznaną pierwotną lub wtórną AML z >30% blastów w szpiku wg klasyfikacji WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych. ^{30% blastów w szpiku zgodnie z klasyfikacją WHO, niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.”>12}

W badaniu porównywano:

• Azacytydynę z BSC (n=241)
• CCR składające się z:
  • Wyłącznie BSC (n=45)
  • Cytarabiny w małych dawkach z BSC (n=158)
  • Standardowej intensywnej chemioterapii (cytarabina + antracykliny) z BSC (n=44)

Azacytydyna była podawana podskórnie w dawce 75 mg/m² na dobę przez 7 dni, po czym następował 21-dniowy okres odpoczynku (28-dniowy cykl leczenia). Mediana liczby cykli wyniosła:

• W grupie azacytydyny: 6 cykli (zakres 1-28)
• W grupie wyłącznie BSC: 3 cykle (zakres 1-20)
• W grupie cytarabiny w małych dawkach: 4 cykle (zakres 1-25)
• W grupie standardowej intensywnej chemioterapii: 2 cykle (zakres 1-3, cykl indukcyjny plus 1 lub 2 cykle konsolidacyjne)

Mediana wieku pacjentów wynosiła 75,0 lat (zakres 64-91 lat), 75,2% było rasy kaukaskiej, 59,0% stanowili mężczyźni. W zakresie typów AML wg klasyfikacji WHO: 60,7% pacjentów miało AML bliżej nieokreśloną, 32,4% AML ze zmianami mielodysplastycznymi, 4,1% nowotwory szpiku związane z leczeniem, a 2,9% AML z nawracającymi nieprawidłowościami genetycznymi. ¹³

Wyniki badania AML – przeżycie

W analizie ITT 488 pacjentów (241 otrzymujących azacytydynę i 247 otrzymujących CCR), leczenie azacytydyną wiązało się z medianą przeżywalności wynoszącą 10,4 miesiąca w porównaniu z 6,5 miesiąca w przypadku CCR (różnica 3,8 miesiąca, p=0,1009 w stratyfikowanym teście log-rank). Współczynnik ryzyka wynosił 0,85 (95% CI: 0,69; 1,03). Roczne przeżycie wynosiło 46,5% dla pacjentów otrzymujących azacytydynę wobec 34,3% w grupie CCR. ¹⁴

W modelu Coxa uwzględniającym predefiniowane czynniki prognostyczne, współczynnik ryzyka dla azacytydyny wobec CCR wynosił 0,80 (95% CI: 0,66; 0,99; p=0,0355). Mimo że badanie nie wykazało statystycznie istotnej różnicy między grupą azacytydyny a grupami CCR, czas przeżycia pacjentów leczonych azacytydyną był dłuższy w porównaniu do wariantów wyłącznie BSC oraz cytarabiny w małych dawkach z BSC, natomiast porównywalny do standardowej intensywnej chemioterapii z BSC. ¹⁵

We wszystkich predefiniowanych podgrupach obserwowano tendencję do większej korzyści w zakresie przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę. Statystycznie istotne wyniki osiągnięto dla następujących podgrup:

• Pacjenci z dużym ryzykiem cytogenetycznym
• Pacjenci z AML ze zmianami mielodysplastycznymi
• Pacjenci w wieku <75 lat
• Kobiety
• Pacjenci rasy białej

<sup data-drug="Gerodaza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich określonych przed rozpoczęciem badania podgrupach [(wiek 5 × 10⁹/l), początkowy odsetek blastów w szpiku (≤ 50 % lub > 50 %) i MDS w wywiadzie] obserwowano tendencję do większej korzyści w odniesieniu do przeżywalności ogółem w grupie otrzymującej azacytydynę. W kilku predefiniowanych grupach współczynnik ryzyka przeżywalności ogółem osiągnął wartość istotną statystycznie, w tym u pacjentów z dużym ryzykiem cytogenetycznym, pacjentów z AML ze zmianami mielodysplastycznymi, pacjentów w wieku 16

Wyniki badania AML – odpowiedź hematologiczna

Odpowiedź hematologiczna oraz cytogenetyczna były podobnie oceniane przez badacza oraz IRC:

• Współczynnik odpowiedzi ogółem (CR+CRi – remisja całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi) według IRC: 27,8% w grupie azacytydyny vs 25,1% w grupie CCR (p=0,5384)
• Mediana trwania remisji (CR lub CRi): 10,4 miesiąca (95% CI: 7,2; 15,2) w grupie azacytydyny vs 12,3 miesiąca (95% CI: 9,0; 17,0) w grupie CCR

Podobnie jak w poprzednim badaniu, korzyści dotyczące przeżycia zaobserwowano również u pacjentów, którzy nie uzyskali całkowitej odpowiedzi na leczenie azacytydyną. ¹⁷

Leczenie azacytydyną wpływało na poprawę wyników morfologii krwi obwodowej i prowadziło do obniżenia potrzeby przetoczeń czerwonych krwinek i płytek krwi:

• Spośród pacjentów zależnych od przetoczeń czerwonych krwinek na początku badania, 38,5% (95% CI: 31,1; 46,2) w grupie azacytydyny uniezależniło się od nich podczas leczenia, w porównaniu z 27,6% (95% CI: 20,9; 35,1) w grupie CCR
• Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń czerwonych krwinek w grupie otrzymującej azacytydynę wynosiła 13,9 miesiąca, a nie została osiągnięta w grupie CCR
• Spośród pacjentów zależnych od przetoczeń płytek krwi na początku badania, 40,6% (95% CI: 30,9; 50,8) w grupie azacytydyny uniezależniło się od nich podczas leczenia, w porównaniu z 29,3% (95% CI: 19,7; 40,4) w grupie CCR
• Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń płytek krwi wynosiła 10,8 miesiąca w grupie azacytydyny oraz 19,2 miesiąca w grupie CCR

¹⁸

Jakość życia

Zależna od zdrowia jakość życia (HRQoL) została oceniona za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Analiza dostępnych danych wykazała, że pacjenci nie doświadczali znaczącego pogorszenia jakości życia podczas leczenia azacytydyną. ¹⁹