Właściwości farmakokinetyczne leku Gerodaza

Gerodaza zawiera substancję czynną azacytydynę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań. Po przygotowaniu 1 ml zawiesiny zawiera 25 mg azacytydyny. Szczegółowa charakterystyka właściwości farmakokinetycznych obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także wpływ różnych czynników na te procesy.¹

Wchłanianie

Azacytydyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu podskórnym. Po pojedynczym podaniu podskórnym dawki 75 mg/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 750 ng/ml ± 403 ng/ml już po 0,5 godziny od podania. Bezwzględna dostępność biologiczna azacytydyny po podaniu podskórnym w porównaniu do podania dożylnego (przy dawce 75 mg/m² pc.) wynosi około 89%, co ustalono na podstawie pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC).²

Istotną cechą farmakokinetyki azacytydyny jest proporcjonalna zależność pomiędzy stosowaną dawką a parametrami farmakokinetycznymi. Zarówno pole powierzchni pod krzywą (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po podaniu podskórnym są w przybliżeniu proporcjonalne w zakresie dawek od 25 do 100 mg/m² powierzchni ciała.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu azacytydyny średnia objętość dystrybucji wynosi 76 l ± 26 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Klirens układowy azacytydyny po podaniu dożylnym osiąga wartość 147 l/h ± 47 l/h.⁴

Metabolizm

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat metabolizmu azacytydyny. Nie wykazano udziału izoenzymów cytochromu P450 (CYP), UDP-glukuronozylotransferaz (UGT), sulfotransferaz (SULT) ani transferaz glutationowych (GST) w metabolizmie azacytydyny.⁵

Azacytydyna ulega dwóm głównym procesom metabolicznym:

• Spontanicznej hydrolizie
• Deaminacji z udziałem deaminazy cytydynowej

W badaniach z wykorzystaniem ludzkich frakcji wątrobowych S9 wykazano, że tworzenie metabolitów azacytydyny przebiega niezależnie od NADPH, co potwierdza brak udziału izoenzymów cytochromu P450 w jej metabolizmie.⁶

Badania przeprowadzone z wykorzystaniem hodowli ludzkich hepatocytów wykazały, że azacytydyna w stężeniach od 1,0 μM do 100 μM (wartości około 30-krotnie wyższe niż stężenia osiągane klinicznie) nie indukuje izoenzymów CYP 1A2, 2C19, 3A4 ani 3A5.⁷

Ponadto, ocena potencjału hamowania aktywności szeregu izoenzymów P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) wykazała, że azacytydyna w stężeniu do 100 μM nie powoduje ich hamowania. Dlatego zarówno indukcja, jak i hamowanie enzymów CYP przez azacytydynę w stężeniach osiągalnych klinicznie w osoczu jest mało prawdopodobne.⁸

Eliminacja

Azacytydyna charakteryzuje się szybką eliminacją z osocza. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t½) po podaniu podskórnym wynosi 41 ± 8 minut. Podczas wielokrotnego podawania azacytydyny w dawce 75 mg/m² podskórnie raz na dobę przez 7 dni nie obserwuje się kumulacji leku.⁹

Główną drogą eliminacji azacytydyny i/lub jej metabolitów jest wydalanie z moczem. Badania z wykorzystaniem ¹⁴C-azacytydyny wykazały, że po podaniu dożylnym 85% podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, natomiast po podaniu podskórnym odsetek ten wynosił 50%. W obu przypadkach mniej niż 1% podanej radioaktywności wykrywano w kale.<sup data-drug="Gerodaza" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wydalanie z moczem jest główną drogą eliminacji azacytydyny i (lub) jej metabolitów. Po podaniu dożylnym i podskórnym ¹⁴C-azacytydyny, odpowiednio 85 i 50 % podanej radioaktywności było wykrywane w moczu, podczas gdy 10

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Dotychczas nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ niewydolności wątroby, płci, wieku ani rasy na parametry farmakokinetyczne azacytydyny.¹¹

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że niewydolność nerek nie ma istotnego wpływu na ekspozycję na azacytydynę zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu podskórnym. Niemniej jednak obserwuje się pewne zmiany w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością nerek.¹²

Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 75 mg/m² powierzchni ciała, średnie wartości ekspozycji (AUC oraz Cmax) uległy zwiększeniu w zależności od stopnia niewydolności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek:

Należy jednak podkreślić, że pomimo obserwowanych różnic, ekspozycja na azacytydynę u pacjentów z niewydolnością nerek mieściła się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹³

Azacytydyna może być podawana pacjentom z niewydolnością nerek bez początkowego dostosowania dawki, pod warunkiem ścisłej obserwacji pacjentów pod kątem wystąpienia objawów toksyczności. Jest to uzasadnione faktem, że azacytydyna i/lub jej metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹⁴

Farmakogenomika

Do tej pory nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ znanych polimorfizmów deaminazy cytydynowej na metabolizm azacytydyny. Deaminaza cytydynowa jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm azacytydyny, dlatego potencjalne różnice w aktywności tego enzymu wynikające z polimorfizmów genetycznych mogłyby wpływać na profil farmakokinetyczny leku.¹⁵