Właściwości farmakodynamiczne
Gefitinib Krka 250 mg

Gefitynib jest selektywnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej EGFR, wykazującym skuteczność u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) posiadających aktywujące mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR, zwłaszcza delecje w egzonie 19 oraz mutację L858R. W badaniu WJTOG3405 gefitynib znacząco wydłużył czas przeżycia wolny od progresji (PFS) z HR 0,489 (95% CI: 0,336–0,710). Mutacje takie jak G719X, L861Q i S768I również korelują z wrażliwością na lek, natomiast mutacja T790M i insercje w egzonie 20 wiążą się z opornością. Mediana czasu do progresji wynosi około 9–12 miesięcy, a oporność w 60% przypadków jest związana z mutacją T790M, co uzasadnia stosowanie inhibitorów trzeciej generacji w kolejnych liniach terapii. Diagnostyka mutacji EGFR może być prowadzona zarówno na materiale z guza, jak i na ctDNA z osocza, z czułością do 77% i swoistością bliską 100%, co potwierdzają badania IFUM i IPASS.

Pobierz ChPL PDF Gefitinib Krka – Tabletki powlekane – 250 mg
  1. Mechanizm działania gefitynibu
    1. Wrażliwość na gefitynib w zależności od rodzaju mutacji EGFR
  2. Mechanizmy oporności na gefitynib
  3. Znaczenie krążącego DNA komórek nowotworowych (ctDNA)
  4. Skuteczność kliniczna gefitynibu
    1. Leczenie pierwszego rzutu
    2. Pacjenci uprzednio leczeni
  5. Status mutacji EGFR a charakterystyka kliniczna pacjentów
    1. Kolejne rozdziały
Wskazania
  1. niedrobnokomórkowy rak płuca
Substancja czynna
  1. gefitynib
Kategoria leku
  1. leki przeciwnowotworowe

Mechanizm działania gefitynibu

Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. Epidermal Growth Factor, EGF) i jego receptor (ang. Epidermal Growth Factor Receptor EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki odpowiedzialne za proces wzrostu i podziału komórek, zarówno prawidłowych jak i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej stanowi kluczowy czynnik pobudzający wzrost komórki, blokujący apoptozę, zwiększający produkcję czynników angiogenezy i ułatwiający proces powstawania przerzutów.1

Gefitynib wykazuje skuteczność w terapii pacjentów z nowotworem posiadającym aktywującą mutację domeny kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia. Co istotne, u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie nie odnotowano istotnego klinicznie działania terapeutycznego.2

Wrażliwość na gefitynib w zależności od rodzaju mutacji EGFR

Dane kliniczne potwierdzają wysoką wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR, takich jak delecje w egzonie 19 oraz mutacja L858R. W badaniu porównującym gefitynib do schematu chemioterapii dwulekowej, współczynnik ryzyka dla czasu wolnego od progresji (HR) wyniósł 0,489 (95% CI: 0,336; 0,710) [WJTOG3405].3

Dotychczasowe dane kliniczne wskazują, że rzadziej występujące mutacje, takie jak G719X, L861Q oraz S7681, również wiążą się z wrażliwością na leczenie gefitynibem. Natomiast mutacja punktowa T790M oraz insercje w egzonie 20 są związane z mechanizmami oporności na ten lek.4

Mechanizmy oporności na gefitynib

U większości pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z uwrażliwiającymi mutacjami kinazy EGFR dochodzi z czasem do wytworzenia oporności na leczenie gefitynibem. Mediana czasu do progresji choroby wynosi około 1 roku. W około 60% przypadków oporność wiąże się z wtórną mutacją T790M, wobec której mogą być skuteczne inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR skierowane specyficznie przeciwko tej mutacji, stosowane jako leczenie kolejnej linii.5

Inne potencjalne mechanizmy oporności obserwowane podczas terapii lekami blokującymi przewodzenie sygnału EGFR obejmują:

  • Przewodzenie sygnału alternatywnymi szlakami, np. poprzez amplifikację genów HER2 i MET
  • Mutacje genu PIK3CA
  • Zmianę fenotypu na drobnokomórkowy rak płuca (obserwowaną w 5-10% przypadków)6

Znaczenie krążącego DNA komórek nowotworowych (ctDNA)

W badaniu IFUM przeprowadzono analizę porównawczą statusu mutacji w materiale z guza nowotworowego oraz w próbkach ctDNA pozyskanych z osocza przy użyciu zestawu testowego Therascreen EGFR RGQ PCR (Qiagen). Z grupy 1060 pacjentów ocena zarówno ctDNA, jak i próbek z guza nowotworowego była możliwa u 652 osób.7

Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) wyniósł 77% (95% CI: 66% do 86%) u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy mutacji zarówno w guzie, jak i w ctDNA. Natomiast u pacjentów z dodatnim wynikiem analizy mutacji wyłącznie w guzie nowotworowym ORR wyniósł 60% (95% CI: 44% do 74%).8

Tabela 1: Zestawienie wyjściowego statusu mutacji w odniesieniu do analizy próbek z guza nowotworowego oraz ctDNA
Miara Definicja
Czułość Odsetek dodatnich wyników analizy ctDNA (M+) w obrębie dodatnich wyników analizy materiału z guza (M+)
Swoistość Odsetek ujemnych wyników analizy ctDNA (M-) w obrębie ujemnych wyników analizy materiału z guza (M-)

Wyniki te są spójne z analizą zwiadowczą przeprowadzoną wśród japońskich pacjentów włączonych do badania IPASS (Goto 2012). W tym badaniu wykorzystano ctDNA pozyskane z surowicy (a nie z osocza) do analizy mutacji EGFR przy użyciu zestawu EGFR Mutation Test Kit (DxS). W grupie 86 pacjentów czułość wyniosła 43,1%, a swoistość 100%.9

Skuteczność kliniczna gefitynibu

Leczenie pierwszego rzutu

Randomizowane badanie kliniczne III fazy IPASS przeprowadzono u pacjentów pochodzenia azjatyckiego z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥15 lat temu i palili <10 paczko-lat) lub nigdy nie palili.<sup data-drug="Gefitinib Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Randomizowane badanie kliniczne III fazy, w leczeniu pierwszego rzutu, IPASS, przeprowadzono z udziałem pacjentów pochodzących z Azji1 z zaawansowanym (stadium IIIB lub IV) NDRP o utkaniu gruczołowym, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥ 15 lat temu i palili 10

Tabela 2: Ocena skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych (95% CI dla różnicy) Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) Ogólne przeżycie
Ogólna 1217 43,0% vs. 32,2% [5,3%; 16,1%] HR 0,74 [0,65; 0,85]

5,7 m vs. 5,8 m

p < 0,0001		 HR 0,90 [0,79; 1,02]

18,8 m vs. 17,4 m

P = 0,1087
Z mutacją EGFR 261 71,2% vs. 47,3% [12,0%; 34,9%] HR 0,48 [0,36; 0,64]

9,5 m vs. 6,3 m

p < 0,0001		 HR 1,00 [0,76; 1,33]

21,6 m vs 21,9
Bez mutacji EGFR 176 1,1% vs. 23,5% [-32,5%; -13,3%] HR 2,85 [2,05; 3,98]

1,5 m vs. 5,5 m

p < 0,0001		 HR 1,18 [0,86; 1,63]

11,2 m vs. 12,7
Mutacja EFGR nieznana 780 43,3% vs 29,2% [7,3%, 20,6%] HR 0,68 [0,58 to 0,81]

6,6 m vs 5,8 m

p < 0.0001		 HR 0,82 [0,70 to 0,96]

18,9 m vs. 17,2 m

W badaniu tym wykazano, że w grupie pacjentów z mutacją EGFR leczonych gefitynibem, uzyskano istotnie lepszy czas przeżycia wolny od progresji (PFS) i wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych w porównaniu do chemioterapii opartej na karboplatynie/paklitakselu. Należy zauważyć, że w grupie bez mutacji EGFR efekt był odwrotny, co potwierdza znaczenie doboru pacjentów na podstawie statusu mutacji EGFR.<sup data-drug="Gefitinib Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="HR 0,48 [0,36; 0,64] 9,5 m vs. 6,3 m p < 0,0001 […] HR 2,85 [2,05; 3,98] 1,5 m vs. 5,5 m p 11

Wyniki oceny jakości życia różniły się w zależności od statusu mutacji EGFR. W grupie pacjentów z mutacją EGFR leczonych gefitynibem, u znacząco większej liczby pacjentów zaobserwowano poprawę jakości życia i zmniejszenie objawów raka płuca w porównaniu do grupy otrzymującej karboplatynę/paklitaksel.12

Tabela 3: Wyniki badania jakości życia dla gefitynibu w porównaniu do leczenia karboplatyną/paklitakselem w badaniu IPASS
Populacja N Odsetek poprawy w skali FACT-L QoL Odsetek poprawy objawów w skali LCS
Ogólna 1151 (48,0% vs. 40,8%) p = 0,0148 (51,5% vs. 48,5%) p = 0,3037
Z mutacją EGFR 259 (70,2% vs. 44,5%) p < 0,0001 (75,6% vs. 53,9%) p = 0,0003
Bez mutacji EGFR 169 (14,6% vs. 36,3%) p = 0,0021 (20,2% vs. 47,5%) p = 0,0002

Wyniki mierzone w skali TOI (Trial Outcome Index) potwierdzały wyniki uzyskane w skalach FACT-L i LCS.13

Podsumowując, w badaniu IPASS wykazano, że u nieleczonych wcześniej pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z obecnością aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej EGFR, zastosowanie gefitynibu przynosi większe korzyści w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS), odsetka odpowiedzi obiektywnych (ORR), jakości życia (QoL) i szybkości ustępowania objawów choroby w porównaniu z karboplatyną/paklitakselem, przy nieistotnej różnicy w zakresie przeżycia całkowitego.14

Pacjenci uprzednio leczeni

W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy INTEREST, obejmującym pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP, którzy wcześniej otrzymywali leczenie związkami platyny, nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy pomiędzy gefitynibem i docetakselem (75 mg/m²) w zakresie przeżycia całkowitego, czasu przeżycia wolnego od progresji i odsetka odpowiedzi obiektywnych w populacji ogólnej.15

Tabela 4: Wyniki badania skuteczności gefitynibu w porównaniu do leczenia docetakselem w badaniu INTEREST
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych (95% CI dla różnicy) Czas przeżycia wolny od progresji Ogólne przeżycie
Ogólna 1466 9,1% vs 7,6% [-1,5%; 4,5%] HR 1,04 [0,93; 1,18]

2,2 m vs. 2,7 m

p = 0,4658		 HR 1,020 [0,905; 1,150]

7,6 m vs. 8,0 m

p = 0,7332
Z mutacją EGFR 44 42,1% vs 21,1% [-8,2%; 46,0%] HR 0,16 [0,05; 0,49]

7,0 m vs. 4,1 m

p = 0,0012		 HR 0,83 [0,41; 1,67]

14,2 m vs. 16,6 m

p = 0,6043
Bez mutacji EGFR 253 6,6% vs 9,8% [-10,5%; 4.4%] HR 1,24 [0,94; 1,64]

1,7 m vs. 2,6 m

p = 0,1353		 HR 1,02 [0,78; 1,33]

6,4 m vs. 6,0 m

p = 0,9131
Azjaci 323 19,7% vs 8,7% [3,1 %; 19,2 %] HR 0,83 [0,64; 1,08]

2,9 m vs. 2,8 m

p = 0,1746		 HR 1,04 [0,80; 1,35]

10,4 m vs. 12,2 m

p = 0,7711
Nie-Azjaci 1143 6,2% vs 7,3% [-4,3%; 2,0%] HR 1,12 [0,98; 1,28]

2,0 m vs. 2,7 m

p = 0,1041		 HR 1,01 [0,89, 1,14]

6,9 m vs. 6,9 m

p = 0,9259

Podobnie jak w badaniu IPASS, u pacjentów z mutacją EGFR gefitynib wykazywał wyraźnie lepsze wyniki w porównaniu z docetakselem, szczególnie w zakresie czasu przeżycia wolnego od progresji (HR 0,16; p=0,0012) i odsetka odpowiedzi obiektywnych (42,1% vs 21,1%), co potwierdza kluczowe znaczenie statusu mutacji dla skuteczności leczenia gefitynibem.16

W kolejnym badaniu klinicznym III fazy ISEL, które obejmowało pacjentów z zaawansowanym NDRP po 1 lub 2 kursach chemioterapii, którzy nie tolerowali lub nie zareagowali na ostatni kurs leczenia, gefitynib w porównaniu z placebo (oba w połączeniu z najlepszym leczeniem objawowym) nie wydłużał przeżycia w populacji ogólnej. Jednak zaobserwowano różnice w skuteczności w zależności od statusu palenia tytoniu i pochodzenia etnicznego pacjentów.17

Tabela 5: Wyniki skuteczności gefitynibu versus placebo w badaniu ISEL
Populacja N Odsetek odpowiedzi obiektywnych (95% CI dla różnicy) Czas do niepowodzenia leczenia Ogólne przeżycie
Ogólna 1692 8,0% vs. 1,3% [4,7%; 8,8%] HR 0,82 [0,73; 0,92]

3,0 m vs. 2,6 m

p = 0,0006		 HR 0,89 [0,77; 1,02]

5,6 m vs. 5,1 m

p = 0,0871
Obecna mutacja EGFR 26 37,5% vs. 0% [-15,1%; 61,4%] HR 0,79 [0,20; 3,12]

10,8 m vs. 3,8 m

p = 0,7382		 HR NC

NR vs. 4,3 m
Brak mutacji EGFR 189 2,6% vs. 0% [-5,6%; 7,3%] HR 1,10 [0,78; 1,56]

2,0 m vs. 2,6 m

p = 0,5771		 HR 1,16 [0,79; 1,72]

3,7 m vs. 5,9 m

p = 0,4449
Osoby nigdy niepalące 375 18,1% vs. 0% [12,3%; 24,0%] HR 0,55 [0,42; 0,72]

5,6 m vs. 2,8 m

p < 0,0001		 HR 0,67 [0,49; 0,92]

8,9 m vs. 6,1 m

p = 0,0124
Osoby palące (kiedykolwiek) 1317 5,3% vs. 1,6% [1,4%; 5,7%] HR 0,89 [0,78; 1,01]

2,7 m vs. 2,6 m

p = 0,0707		 HR 0,92 [0,79; 1,06]

5,0 m vs. 4,9 m

p = 0,2420
Azjaci 342 12,4% vs. 2,1% [4,0%; 15,8%] HR 0,69 [0,52; 0,91]

4,4 m vs. 2,2 m

p = 0,0084		 HR 0,66 [0,48; 0,91]

9,5 m vs. 5,5 m

p = 0,0100
Nie-Azjaci 1350 6,8% vs. 1,0% [3,5%; 7,9%] HR 0,86 [0,76; 0,98]

2,9 m vs. 2,7 m

p = 0,0197		 HR 0,92 [0,80; 1,07]

5,2 m vs. 5,1 m

p = 0,2942

Jak widać w powyższych wynikach, gefitynib był szczególnie skuteczny w grupie osób nigdy niepalących oraz u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, co koresponduje z wyższą częstością występowania aktywujących mutacji EGFR w tych populacjach.<sup data-drug="Gefitinib Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Osoby nigdy nie palące 375 18,1% vs. 0% [12,3%; 24,0%] HR 0,55 [0,42; 0,72] 5,6 m vs. 2,8 m p 18

Badanie IFUM było nieporównawczą, jednoramienną próbą wieloośrodkową przeprowadzoną u pacjentów rasy białej (n=106) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującą mutacją w genie EGFR. Jego celem było potwierdzenie, że skuteczność gefitynibu jest podobna u pacjentów rasy białej i żółtej. Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) w ocenie badaczy wyniósł 70%, a mediana przeżycia bez progresji (PFS) 9,7 miesiąca. Wyniki te są zbliżone do uzyskanych w badaniu IPASS, co potwierdza skuteczność gefitynibu niezależnie od pochodzenia etnicznego, pod warunkiem obecności aktywujących mutacji EGFR.19

Status mutacji EGFR a charakterystyka kliniczna pacjentów

W analizie badań klinicznych nad gefitynibem przeprowadzonej wśród 786 pacjentów rasy kaukaskiej zidentyfikowano niezależne czynniki kliniczne wskazujące na większe prawdopodobieństwo występowania mutacji EGFR. Były to:20

Tabela 6: Podsumowanie wieloczynnikowej analizy regresji logistycznej w celu identyfikacji niezależnych czynników klinicznych wskazujących na obecność mutacji EGFR
Czynniki wskazujące na obecność mutacji EGFR Wartość p Szansa mutacji EGFR Wartość pozytywnie predestynująca
Palenie tytoniu < 0,0001 6,5 razy większa u osób, które nigdy nie paliły niż u osób, które kiedykolwiek paliły u 28/70 (40%) osób nigdy nie palących M+

u 47/716 (7%) osób kiedykolwiek palących M+
Histologia < 0,0001 4,4 razy większa u osób z rakiem gruczołowym niż niegruczołowym u 63/396 (16%) pacjentów z rakiem gruczołowym występuje M+

u 12/390 (3%) pacjentów z rakiem niegruczołowym występuje M+
Płeć 0,0397 1,7 razy większa u kobiet niż u mężczyzn u 40/235 (17%) kobiet M+

u 35/551 (6%) mężczyzn M+

Powyższe dane pochodzą z badań klinicznych INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2 i INVITE, które obejmowały łącznie 786 pacjentów rasy kaukaskiej. W całej populacji częstość występowania mutacji EGFR wynosiła 9,5%. Szczególnie istotną rolę w przewidywaniu obecności mutacji EGFR odgrywa brak palenia tytoniu w wywiadzie oraz histologia gruczołowa nowotworu.21

Warto podkreślić, że mutacje EGFR występują znacznie częściej u pacjentów pochodzenia azjatyckiego, co wpływa na wyższą skuteczność gefitynibu w tej populacji, jak wykazano w badaniach IPASS i ISEL.22

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 13.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl