Specjalne ostrzeżenia
Gefitinib Krka

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Gefitinib Krka

Podczas rozważania zastosowania produktu Gefitinib Krka w leczeniu chorych na miejscowo zaawansowanego lub rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) kluczowe jest przeprowadzenie badań wykrywających obecność mutacji EGFR w tkance nowotworowej u wszystkich pacjentów. W przypadku braku możliwości oceny materiału z guza nowotworowego, dopuszczalne jest wykorzystanie krążącego DNA nowotworu (ctDNA) pozyskanego z osocza krwi pacjenta¹.

Aby uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń, do określenia statusu mutacji EGFR należy stosować wyłącznie wiarygodne, czułe testy o udowodnionej przydatności – zarówno w przypadku badania tkanki guza nowotworowego, jak i ctDNA².

Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP)

U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib obserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc. Choroba może rozwijać się nagle, a w niektórych przypadkach prowadzić do zgonu³. W przypadku nasilenia objawów takich jak duszność, kaszel i gorączka, należy niezwłocznie:

• Przerwać leczenie produktem Gefitinib Krka
• Rozpocząć odpowiednie postępowanie diagnostyczne
• Po potwierdzeniu rozpoznania ChŚP, zastosować odpowiednie leczenie i definitywnie zakończyć terapię gefitynibem⁴

Badanie farmakoepidemiologiczne przeprowadzone w Japonii z udziałem 3159 pacjentów z NDRP, leczonych gefitynibem lub chemioterapią i obserwowanych przez 12 tygodni, wykazało następujące czynniki ryzyka wystąpienia ChŚP (niezależnie od rodzaju terapii):

• Palenie tytoniu
• Zły stan ogólny (PS≥ 2)
• Zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%) w tomografii komputerowej (CT)
• Krótki czas od rozpoznania NDRP (< 6 miesięcy)
• Istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc
• Starszy wiek (≥ 55 lat)
• Współistniejąca choroba serca⁵

Zwiększone ryzyko ChŚP po zastosowaniu gefitynibu w porównaniu z chemioterapią było najwyższe w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia (skorygowany OR 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7), a następnie malało (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8)⁶.

Czynniki zwiększające ryzyko zgonu u pacjentów, u których wystąpiła ChŚP (niezależnie od stosowania gefitynibu lub chemioterapii), to:

• Palenie tytoniu
• Zmniejszenie ilości prawidłowego miąższu płucnego (≤ 50%) w tomografii komputerowej
• Istniejąca wcześniej choroba śródmiąższowa płuc
• Starszy wiek (≥ 65 lat)
• Znaczne obszary przyrośnięte do opłucnej (≥ 50%)⁷

Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby

Podczas leczenia gefitynibem obserwowano nieprawidłowe wyniki badań diagnostycznych oceniających czynność wątroby, w tym:

• Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
• Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej
• Zwiększenie stężenia bilirubiny

Niezbyt często nieprawidłowości te przyjmowały postać zapalenia wątroby. Istnieją pojedyncze doniesienia o przypadkach niewydolności wątroby zakończonych zgonem⁸. Z tego powodu zaleca się:

• Okresową kontrolę czynności wątroby
• Zachowanie ostrożności u pacjentów ze stwierdzonymi zmianami czynności wątroby o niewielkim lub umiarkowanym nasileniu
• Rozważenie zaprzestania leczenia produktem Gefitinib Krka w przypadku znacznego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych⁹

Należy uwzględnić, że marskość wątroby prowadzi do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu¹⁰.

Interakcje z innymi lekami

Substancje zwiększające aktywność izoenzymu CYP3A4 mogą nasilać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania następujących substancji:

• Fenytoina
• Karbamazepina
• Ryfampicyna
• Barbiturany
• Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)¹¹

U pacjentów z wolnym metabolizmem CYP2D6 leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. W przypadku rozpoczynania leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem potencjalnych działań niepożądanych związanych z gefitynibem¹².

U pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę i gefitynib obserwowano:

• Krwawienia i/lub
• Zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR)

U tych pacjentów należy systematycznie kontrolować wartości INR lub czasu protrombinowego (PT)¹³.

Leki modyfikujące pH soku żołądkowego mogą wpływać na stężenie gefitynibu:

• Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2 powodujące znaczne i długotrwałe zwiększenie pH soku żołądkowego mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym redukować jego skuteczność
• Leki zobojętniające podawane regularnie o tej samej porze dnia co gefitynib mogą mieć podobne działanie zmniejszające skuteczność leku¹⁴

Wyniki badania klinicznego fazy II z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię występującą po zastosowaniu winorelbiny¹⁵.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Gefitinib Krka zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy¹⁶.

Gefitinib Krka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”¹⁷.

Dodatkowe środki ostrożności

W przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych: Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub braku łaknienia, ze względu na możliwość odwodnienia. W takich przypadkach należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe¹⁸.

W przypadku objawów ocznych: Jeżeli u pacjenta występują nagłe objawy takie jak:

• Zapalenie oka
• Łzawienie
• Nadwrażliwość na światło
• Niewyraźne widzenie
• Ból i/lub zaczerwienienie oka

lub jeśli objawy te nasilą się, mogą być to oznaki zapalenia rogówki i pacjent powinien niezwłocznie skontaktować się z okulistą¹⁹.

W przypadku stwierdzenia wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy:

• Wstrzymać podawanie gefitynibu
• Jeśli objawy nie ustąpią lub pojawią się ponownie po wznowieniu leczenia, rozważyć całkowite zaprzestanie stosowania gefitynibu²⁰

Krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego

W badaniu fazy I/II obejmującym dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, stosujących gefitynib i leczenie napromienianiem, wśród 45 włączonych pacjentów zaobserwowano 4 przypadki krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z czego jeden zakończył się zgonem. Dodatkowy przypadek krwawienia do OUN wystąpił u dziecka z wyściółczakiem uczestniczącego w badaniu z zastosowaniem wyłącznie gefitynibu²¹.

Nie stwierdzono, aby u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib istniało zwiększone ryzyko krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego²².

Perforacje przewodu pokarmowego

U pacjentów stosujących gefitynib obserwowano perforacje przewodu pokarmowego. W większości przypadków jest to związane z innymi znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak:

• Jednoczesne stosowanie steroidów lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ)
• Owrzodzenie przewodu pokarmowego w wywiadzie
• Wiek
• Palenie tytoniu
• Przerzuty do jelita w miejscu perforacji²³