Interakcje leku
Gefitinib Krka 250 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Gefitynib podlega metabolizmowi głównie przez enzymy cytochromu P450 – przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez izoenzym CYP2D6. Te szlaki metaboliczne determinują potencjalne interakcje z innymi substancjami leczniczymi, które mogą wpływać na skuteczność terapii lub zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.¹

Badania in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny-p (P-gp), jednak dostępne dane nie potwierdzają klinicznego znaczenia tego faktu.²

Substancje czynne zwiększające stężenie gefitynibu w osoczu

Substancje hamujące izoenzym CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać klirens gefitynibu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w osoczu. Jest to istotne klinicznie, ponieważ działania niepożądane gefitynibu są zależne od dawki i ekspozycji na lek. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 wymaga ścisłej obserwacji pacjenta.³

Do silnych inhibitorów CYP3A4, które mogą wchodzić w interakcje z gefitynibem, należą:

• Azolowe leki przeciwgrzybicze – ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe – klarytromycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteaz stosowane w leczeniu HIV

Badania kliniczne udowodniły, że wcześniejsze leczenie itrakonazolem powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) gefitynibu o około 80%.⁴

Pacjenci z wolnym metabolizmem przez izoenzym CYP2D6 są szczególnie narażeni na zwiększone stężenie gefitynibu podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4.⁵

Choć brak danych klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP2D6 z gefitynibem, teoretycznie silne inhibitory tego izoenzymu mogą powodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu u osób z szybkim metabolizmem CYP2D6. Jeśli rozpoczyna się jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2D6, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta pod kątem możliwości wystąpienia działań niepożądanych.⁶

Substancje czynne zmniejszające stężenie gefitynibu w osoczu

Substancje indukujące aktywność CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm gefitynibu, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w osoczu i potencjalnego obniżenia skuteczności terapeutycznej. Z tego powodu należy unikać jednoczesnego stosowania produktów leczniczych indukujących CYP3A4.⁷

Do induktorów CYP3A4, które mogą obniżać skuteczność gefitynibu, należą:

• Leki przeciwpadaczkowe – fenytoina, karbamazepina, barbiturany
• Leki przeciwgruźlicze – ryfampicyna
• Preparaty ziołowe – ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

Badania kliniczne wykazały, że wcześniejsze leczenie ryfampicyną, która jest silnym induktorem CYP3A4, powodowało u zdrowych ochotników drastyczne zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC gefitynibu aż o 83%.⁸

Innym istotnym mechanizmem interakcji jest zależność wchłaniania gefitynibu od pH soku żołądkowego. Leki, które powodują znaczne i trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego, mogą zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu, a tym samym obniżać jego skuteczność.⁹

Do leków, które mogą wpływać na wchłanianie gefitynibu poprzez zmianę pH soku żołądkowego, należą:

• Inhibitory pompy protonowej
• Antagoniści receptora H2, jak ranitydyna
• Leki zobojętniające w dużych dawkach, zwłaszcza przy regularnym stosowaniu w porze zbliżonej do czasu zażywania gefitynibu

Obserwowano, że jednoczesne stosowanie gefitynibu i ranitydyny w dawkach powodujących trwałe zwiększenie pH soku żołądkowego do poziomu ≥ 5 powodowało zmniejszenie średniej powierzchni pola pod krzywą AUC dla gefitynibu o 47%.¹⁰

Wpływ gefitynibu na stężenie innych leków w osoczu

Badania in vitro wykazały, że gefitynib w niewielkim stopniu hamuje izoenzym CYP2D6. Klinicznie potwierdzono to w badaniu, gdzie jednoczesne podawanie gefitynibu i metoprololu (substratu CYP2D6) wywołało nieznaczne zwiększenie ekspozycji na metoprolol o około 35%.¹¹

Takie zwiększenie może mieć istotne znaczenie kliniczne w przypadku substancji o wąskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane przez CYP2D6. Przy jednoczesnym stosowaniu gefitynibu z takimi lekami należy rozważyć dostosowanie ich dawki.¹²

Gefitynib in vitro hamuje również białko transportujące BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), jednak znaczenie kliniczne tego działania nie zostało dotychczas ustalone.¹³

Interakcja z lekami przeciwzakrzepowymi

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne stosowanie gefitynibu z warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny. U pacjentów przyjmujących jednocześnie te leki obserwowano krwawienia i/lub zwiększone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).¹⁴

Interakcje gefitynibu z alkoholem

Choć w charakterystyce produktu leczniczego Gefitinib Krka nie opisano bezpośrednich interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych substancji z kilku powodów:

1. Obciążenie wątroby – zarówno gefitynib, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności
2. Nasilenie działań niepożądanych – alkohol może potencjalnie nasilać niektóre działania niepożądane gefitynibu, takie jak zmęczenie, bóle głowy czy zaburzenia żołądkowo-jelitowe
3. Wpływ na pH żołądka – alkohol może wpływać na pH soku żołądkowego, co teoretycznie mogłoby modyfikować wchłanianie gefitynibu
4. Compliance terapeutyczny – spożywanie alkoholu może negatywnie wpływać na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjenta

Z powyższych względów zaleca się, aby pacjenci stosujący gefitynib unikali spożywania alkoholu lub znacząco je ograniczyli podczas terapii, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków, które mogą wchodzić w interakcje z gefitynibem.

Tabela interakcji z gefitynibem