Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Gefitinib Krka 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gefitynibu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania gefitynibu dostarczają istotnych informacji, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, szczególnie w kontekście obserwowanych działań niepożądanych u zwierząt doświadczalnych oraz potencjalnego wpływu na funkcje fizjologiczne organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowe zestawienie wyników badań przedklinicznych gefitynibu w różnych aspektach bezpieczeństwa farmakologicznego.¹

Działania niepożądane obserwowane w modelach zwierzęcych

W badaniach przedklinicznych przy ekspozycji na gefitynib porównywalnej do ekspozycji klinicznej zaobserwowano specyficzne działania niepożądane, które nie wystąpiły w badaniach klinicznych u ludzi. Obejmowały one:²

• Zmiany oczne – zanik nabłonka rogówki oraz ścieńczenie rogówki
• Zmiany nerkowe – martwica brodawek nerkowych
• Zmiany wątrobowe – martwica komórek wątroby oraz nacieki eozynofilowe makrofagów w zatokach wątrobowych

Wpływ na funkcje kardiologiczne

Badania in vitro wskazują, że gefitynib może potencjalnie hamować proces repolaryzacji mięśnia sercowego, co teoretycznie mogłoby prowadzić do wydłużenia odstępu QT. Należy jednak podkreślić, że doświadczenie kliniczne nie wykazało związku przyczynowego między stosowaniem gefitynibu a wydłużeniem odstępu QT.³

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach na modelach zwierzęcych oceniono wpływ gefitynibu na płodność, rozwój płodów oraz rozwój pourodzeniowy. U szczurów otrzymujących dawkę 20 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano zmniejszenie płodności samic.⁴

Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące roli receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) w rozwoju organizmu. Opublikowane badania na genetycznie modyfikowanych myszach pozbawionych ekspresji EGFR wykazały zaburzenia rozwojowe związane z niedojrzałością nabłonka w wielu narządach, w tym w skórze, przewodzie pokarmowym i płucach.⁵

W badaniach teratogenności wykazano, że gefitynib podawany szczurom w okresie organogenezy w najwyższej badanej dawce (30 mg/kg masy ciała na dobę) nie miał wpływu na rozwój płodów. Natomiast u królików otrzymujących dawki 20 mg/kg masy ciała na dobę i większe stwierdzono zmniejszoną masę ciała płodów. Co istotne, u żadnego z badanych gatunków nie stwierdzono wad rozwojowych wywołanych przez gefitynib.⁶

Badania na szczurach wykazały, że gefitynib stosowany w dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę w okresie ciąży i podczas porodu zmniejszał przeżywalność nowo narodzonych szczurów.⁷

Przenikanie do mleka

Badania na karmiących samicach szczura, którym podawano znakowany izotopem C-14 gefitynib, wykazały znaczące przenikanie leku do mleka. Radioaktywność mleka była 11-19 razy większa niż radioaktywność krwi, co oznacza istotne stężenia gefitynibu w mleku. Pomiary wykonano 14 dni po porodzie.⁸

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach gefitynib nie wykazywał działania genotoksycznego.⁹ Natomiast w badaniach potencjału rakotwórczego uzyskano następujące wyniki:

1. Badanie na szczurach (2-letnie): Zaobserwowano statystycznie znamienne, choć niewielkie, zwiększenie częstości występowania gruczolaka wątroby u szczurów obu płci oraz naczyniakomięsaka krwionośnego węzłów krezki u samic szczura, ale tylko po zastosowaniu największej dawki (10 mg/kg masy ciała na dobę).¹⁰
2. Badanie na myszach (2-letnie): Stwierdzono występowanie gruczolaka wątroby – niewielkie zwiększenie częstości jego występowania u samców myszy po zastosowaniu średniej dawki i u myszy obu płci po zastosowaniu największej dawki. Efekt ten osiągnął poziom istotności statystycznej tylko w grupie samic myszy.¹¹

Należy podkreślić, że dawki niewywołujące zmian nowotworowych u szczurów i myszy były poza zakresem ekspozycji klinicznej, co oznacza, że stosowane w praktyce klinicznej dawki gefitynibu są niższe. Znaczenie kliniczne obserwowanych w badaniach przedklinicznych zmian nowotworowych nie jest jednoznacznie określone.¹²

Potencjał fototoksyczny

Wyniki badań przeprowadzonych in vitro sugerują, że gefitynib może wykazywać działanie fototoksyczne.¹³ Oznacza to możliwość wystąpienia zwiększonej wrażliwości skóry na promieniowanie UV u pacjentów leczonych gefitynibem.