Właściwości farmakokinetyczne
Gefitinib Krka 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne gefitynibu

Właściwości farmakokinetyczne gefitynibu obejmują złożone procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które determinują efektywność terapeutyczną leku oraz jego profil bezpieczeństwa. Gefitinib Krka (250 mg) wykazuje charakterystyczną farmakokinetykę, która zależy od wielu czynników fizjologicznych i patologicznych.¹

Wchłanianie gefitynibu

Gefitynib charakteryzuje się umiarkowanie wolnym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) pojawia się zazwyczaj po 3-7 godzinach od momentu przyjęcia preparatu. Średnia biodostępność bezwzględna u pacjentów onkologicznych wynosi 59%, co wskazuje na niepełne wchłanianie substancji czynnej z przewodu pokarmowego.²

Interesującym aspektem farmakokinetyki gefitynibu jest wpływ pH soku żołądkowego na wchłanianie leku. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że utrzymywanie pH soku żołądkowego powyżej 5 skutkuje zmniejszeniem ekspozycji na gefitynib o 47%. Zjawisko to jest prawdopodobnie związane z zaburzoną rozpuszczalnością gefitynibu w środowisku o podwyższonym pH.³

Warto podkreślić, że spożywanie pokarmu nie wpływa istotnie na ekspozycję organizmu na gefitynib, co stanowi istotną informację z perspektywy praktyki klinicznej.⁴

Dystrybucja gefitynibu

Po wchłonięciu do krwiobiegu gefitynib charakteryzuje się znaczącą dystrybucją do tkanek. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 1400 l, co potwierdza rozległą penetrację leku do różnych tkanek organizmu.⁵

Gefitynib wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza, osiągający około 90%. Główne białka transportujące ten lek to albuminy osocza oraz kwaśna alfa 1-glikoproteina. Tak wysoki stopień wiązania z białkami może wpływać na biodostępność leku i jego działanie farmakologiczne.⁶

Badania in vitro wykazały, że gefitynib jest substratem dla białka P-glikoproteiny (Pg-p), odpowiedzialnego za transport przezbłonowy. Ta informacja może mieć znaczenie przy przewidywaniu interakcji z innymi lekami, które są inhibitorami lub induktorami Pg-p.⁷

Metabolizm gefitynibu

Gefitynib podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Badania in vitro wskazują, że głównymi izoenzymami cytochromu P450 uczestniczącymi w metabolizmie tlenowym gefitynibu są CYP3A4 i CYP2D6.⁸

W procesie metabolizmu gefitynibu powstaje wiele metabolitów. W wydzielinach stwierdzono obecność pięciu metabolitów, natomiast w osoczu zidentyfikowano 8 metabolitów. Głównym zidentyfikowanym metabolitem jest O-desmetylogefitynib, który wykazuje 14-krotnie słabsze działanie hamujące wzrost komórek zależny od pobudzenia receptora EGFR w porównaniu do związku macierzystego. Metabolit ten nie hamuje wzrostu komórek guza u myszy, co sugeruje, że nie odgrywa istotnej roli w klinicznym działaniu gefitynibu.⁹

Badania in vitro wykazały, że O-desmetylogefitynib powstaje przy udziale izoenzymu CYP2D6. Znaczenie tego enzymu w metabolizmie gefitynibu potwierdzono w badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników z określonym genotypem CYP2D6. U osób wolno metabolizujących (z nieaktywnym CYP2D6) nie stwierdzono wykrywalnych stężeń O-desmetylogefitynibu, natomiast średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa niż u osób szybko metabolizujących. Ta różnica może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane gefitynibu są zależne od dawki i ekspozycji.¹⁰

Warto podkreślić, że gefitynib ma ograniczony wpływ hamujący na izoenzym CYP2D6 (badania in vitro). Nie wykazuje również działania pobudzającego enzymy ani istotnego działania hamującego na jakikolwiek inny enzym układu cytochromu P450 (badania in vitro na zwierzętach).¹¹

Wydalanie gefitynibu

Gefitynib jest wydalany głównie w postaci zmetabolizowanej z kałem. Mniej niż 4% podanej dawki jest wydalane przez nerki w postaci gefitynibu i jego metabolitów, co wskazuje na dominującą rolę wątroby w eliminacji leku.¹²

Całkowity klirens osoczowy gefitynibu wynosi około 500 ml/min, a średni okres półtrwania u pacjentów z nowotworem wynosi 41 godzin. Długi okres półtrwania powoduje, że przy podawaniu gefitynibu raz na dobę dochodzi do 2- do 8-krotnej kumulacji leku, a stan stacjonarny osiągany jest po podaniu 7 do 10 dawek. W stanie stacjonarnym stężenie gefitynibu w osoczu utrzymuje się na poziomie 2 do 3-krotnie wyższym przez całą dobę między kolejnymi dawkami.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Analizy danych farmakokinetycznych w populacji pacjentów onkologicznych nie wykazały zależności między przewidywanym minimalnym stężeniem gefitynibu w stanie stacjonarnym a wiekiem, masą ciała, płcią, rasą lub wartością klirensu kreatyniny (powyżej 20 ml/min). Oznacza to, że u większości pacjentów nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na te parametry demograficzne i fizjologiczne.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Parametry farmakokinetyczne gefitynibu zostały szczegółowo zbadane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W otwartym badaniu I fazy z udziałem pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby spowodowaną marskością (według klasyfikacji Child-Pugh), po podaniu pojedynczej dawki gefitynibu 250 mg zaobserwowano zwiększoną ekspozycję na lek we wszystkich grupach w porównaniu z osobami zdrowymi. Szczególnie istotne było 3,1-krotne zwiększenie ekspozycji na gefitynib u osób z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.¹⁵

W innym badaniu obejmującym 41 pacjentów z litymi guzami nowotworowymi i różnym stopniem czynności wątroby (od prawidłowej do ciężkich zaburzeń, sklasyfikowanych według Common Toxicity Criteria na podstawie wartości AspAT, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny) z powodu przerzutów do wątroby, wykazano, że przy dawce 250 mg gefitynibu na dobę, czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego, całkowity klirens osoczowy (Cmaxss) oraz ekspozycja na lek w stanie stacjonarnym (AUC24ss) były porównywalne u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Dane uzyskane od 4 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby z powodu przerzutów sugerują, że ekspozycja w stanie stacjonarnym jest u nich zbliżona do ekspozycji u osób z prawidłową czynnością wątroby. Należy jednak podkreślić, że ta obserwacja dotyczy niewielkiej grupy pacjentów i wymaga potwierdzenia w większych badaniach.¹⁷

Zwiększona ekspozycja na gefitynib u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może mieć istotne znaczenie kliniczne, ponieważ działania niepożądane tego leku są zależne od dawki i ekspozycji. Należy więc rozważyć dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów, szczególnie u osób z marskością wątroby.¹⁸