Właściwości farmakokinetyczne perampanelu

Perampanel, substancja czynna leku Fypalan, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie przebadany w różnych populacjach pacjentów. Badania obejmowały zarówno osoby zdrowe (w wieku 18-79 lat), jak i pacjentów z napadami częściowymi oraz napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi. Dodatkowo, właściwości farmakokinetyczne oceniano u osób ze schorzeniami takimi jak choroba Parkinsona, neuropatia cukrzycowa, stwardnienie rozsiane oraz zaburzenia czynności wątroby.¹

Wchłanianie perampanelu

Po podaniu doustnym, perampanel ulega szybkiemu wchłanianiu, przy czym nie obserwuje się efektu pierwszego przejścia. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku z wysokotłuszczowym posiłkiem nie wpływa na maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) ani na całkowitą ekspozycję (AUC0-inf). Jedyna obserwowana różnica dotyczy parametru Tmax, który w porównaniu do podania na czczo jest opóźniony o około godzinę.²

Dystrybucja perampanelu

Badania in vitro wykazały, że perampanel w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 95%. Przeprowadzone analizy in vitro wykazały również, że substancja ta nie jest substratem ani istotnym inhibitorem szeregu transporterów błonowych, w tym: polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP 1B1 i 1B3), transporterów anionów organicznych (OAT 1, 2, 3 i 4), transporterów kationów organicznych (OCT 1, 2 i 3), a także transporterów glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP).³

Metabolizm perampanelu

Perampanel podlega intensywnemu metabolizmowi, który przebiega w dwóch głównych etapach: najpierw utlenianie, a następnie glukuronidacja. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm perampanelu jest cytochrom CYP3A, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych z użyciem perampanelu znakowanego radioaktywnie u zdrowych osób oraz w badaniach in vitro z zastosowaniem rekombinowanych ludzkich izoenzymów cytochromu P450 i mikrosomów wątroby ludzkiej. Warto podkreślić, że po podaniu perampanelu znakowanego radioaktywnie w osoczu wykryto jedynie śladowe ilości metabolitów.⁴

Eliminacja perampanelu

Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie perampanelu u 8 zdrowych dorosłych osób lub osób w podeszłym wieku wykazały, że około 30% odzyskanej radioaktywności pochodziło z moczu, a 70% z kału. Zarówno w moczu, jak i w kale, odzyskana radioaktywność pochodziła głównie z mieszaniny metabolitów powstałych w wyniku utleniania i koniugacji. Analizy farmakokinetyczne populacji na podstawie danych z 19 badań fazy I wykazały, że średni czas półtrwania (t1/2) perampanelu wynosi 105 godzin. Istotne jest, że w przypadku jednoczesnego podawania z silnym induktorem CYP3A – karbamazepiną, średni czas półtrwania ulega znacznemu skróceniu do 25 godzin.⁵

Liniowy charakter farmakokinetyki

Przeprowadzono kompleksową analizę farmakokinetyczną populacji obejmującą dwadzieścia badań fazy I u zdrowych ochotników (dawki perampanelu 0,2-36 mg, pojedyncze lub wielokrotne), jedno badanie fazy II oraz pięć badań fazy III u pacjentów z napadami częściowymi (dawki 2-16 mg/dobę), a także dwa badania fazy III u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (dawki 2-14 mg/dobę). Wyniki jednoznacznie wskazują na liniową zależność pomiędzy dawką perampanelu a jego stężeniami w osoczu.⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Profil farmakokinetyczny perampanelu oceniono u 12 pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh) po jednokrotnym podaniu dawki 1 mg, w porównaniu do zdrowych osób o podobnej charakterystyce demograficznej. Wyniki wykazały istotne różnice w klirensie perampanelu niezwiązanego z białkami:

• u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby klirens wynosił 188 mL/min wobec 338 mL/min w grupie kontrolnej
• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby klirens wynosił 120 mL/min wobec 392 mL/min w grupie kontrolnej

Obserwowano również wydłużenie czasu półtrwania (t1/2) perampanelu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

• w przypadku łagodnych zaburzeń – 306 h wobec 125 h w grupie kontrolnej
• w przypadku umiarkowanych zaburzeń – 295 h wobec 139 h w grupie kontrolnej

Te wyniki wskazują na istotny wpływ funkcji wątroby na farmakokinetykę perampanelu.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono formalnej oceny właściwości farmakokinetycznych perampanelu u osób z zaburzeniami czynności nerek. Jednak ze względu na fakt, że perampanel jest eliminowany prawie wyłącznie poprzez metabolizm, po którym następuje natychmiastowe wydzielanie metabolitów, a w osoczu obserwuje się jedynie śladowe ilości metabolitów, nie przewiduje się istotnego wpływu czynności nerek na farmakokinetykę leku.

Analiza farmakokinetyczna populacji pacjentów z napadami częściowymi i klirensem kreatyniny w zakresie od 39 do 160 mL/min, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 12 mg/dobę, potwierdziła brak zależności między klirensem perampanelu a klirensem kreatyniny. Podobnie, w analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawce do 8 mg/dobę, początkowy klirens kreatyniny nie miał wpływu na klirens perampanelu.⁸

Wpływ płci na farmakokinetykę

W analizach farmakokinetycznych populacji pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi otrzymujących perampanel do 12 mg/dobę oraz populacji pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel do 8 mg/dobę, zaobserwowano wpływ płci na klirens leku. U kobiet wartość klirensu perampanelu (0,54 L/h) była o 18% niższa niż u mężczyzn (0,66 L/h), co może sugerować konieczność uwzględnienia tego parametru w indywidualizacji dawkowania.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej)

Analizy farmakokinetyczne populacji pacjentów w szerokim przedziale wiekowym (12-74 lat) z częściowymi napadami padaczkowymi oraz pacjentów (12-58 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, otrzymujących perampanel w dawkach do 8 lub 12 mg/dobę, nie wykazały znaczącego wpływu wieku na klirens perampanelu. W związku z tym nie uważa się, aby konieczne było dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Dzieci i młodzież

W zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji uwzględniającej dane dotyczące dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych, wykazano, że klirens perampanelu wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na konieczność dostosowywania dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała < 30 kg.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji uwzględniającej dane dotyczące dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych klirens perampanelu wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała. Z tego względu konieczne jest dostosowywanie dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała 11

Interakcje lekowe perampanelu

Badania interakcji in vitro

Przeprowadzono szereg badań in vitro w celu oceny potencjalnych interakcji perampanelu z innymi lekami na poziomie enzymów metabolizujących.

Hamowanie enzymów metabolizujących leki

W badaniach na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazano, że perampanel w stężeniu 30 μmol/L wykazuje słabe działanie hamujące na wybrane izoenzymy, a mianowicie:

• CYP2C8
• UGT1A9

Efekt ten zaobserwowano spośród ważniejszych wątrobowych izoenzymów CYP i UGT.¹²

Indukcja enzymów metabolizujących leki

Badania przeprowadzone na hodowlach hepatocytów ludzkich, w porównaniu z kontrolami pozytywnymi (w tym z fenobarbitalem i ryfampicyną), wykazały, że perampanel w niewielkim stopniu indukuje następujące izoenzymy:

• CYP2B6 (przy stężeniu 30 μmol/L)
• CYP3A4/5 (przy stężeniu ≥ 3 μmol/L)

Są to izoenzymy należące do najważniejszych grup CYP i UGT.¹³