Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Perampanel nie jest uznawany za silny induktor lub inhibitor enzymów cytochromu P450 lub transferazy glukuronylowej (UGT), co ma istotne znaczenie przy analizie jego interakcji z innymi lekami. Mimo to, substancja ta może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, które należy uwzględnić podczas terapii.¹

Interakcje z lekami przeciwpadaczkowymi

Interakcje perampanelu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi zostały dokładnie zbadane w badaniach klinicznych. Wpływ perampanelu (w dawkach do 12 mg raz na dobę) na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych oceniano w analizach populacyjnych z badań III fazy obejmujących młodzież i osoby dorosłe z napadami częściowymi. Dodatkowo, w zbiorczej analizie danych z 20 badań fazy I (zdrowi pacjenci, perampanel do 36 mg), jednego badania fazy II oraz sześciu badań fazy III (pacjenci pediatryczni i dorośli z napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi, perampanel do 16 mg raz na dobę) oceniano wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na klirens perampanelu.²

Szczególnie istotny jest wpływ leków będących silnymi induktorami enzymów metabolicznych na farmakokinetykę perampanelu. W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że całkowity klirens perampanelu wzrastał znacząco po jednoczesnym podaniu z:³

• Karbamazepiną – 3-krotny wzrost klirensu perampanelu
• Fenytoiną lub okskarbazepiną – 2-krotny wzrost klirensu perampanelu

Należy zatem odpowiednio dostosować dawkowanie perampanelu przy włączaniu lub odstawianiu wymienionych leków przeciwpadaczkowych. Ważne również, że perampanel wykazuje wpływ na klirens okskarbazepiny, zmniejszając go o 26%. Okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez reduktazę cytozolową do aktywnego metabolitu – monohydroksykarbazepiny, jednak wpływ perampanelu na stężenie tego metabolitu nie został dotąd ustalony.⁴

Co istotne, perampanel powinien być podawany w dawce pozwalającej na uzyskanie optymalnego działania klinicznego, niezależnie od stosowanych równocześnie innych leków przeciwpadaczkowych.⁵

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

W badaniach u zdrowych kobiet wykazano, że perampanel w dawce 12 mg/dobę (ale nie w dawkach 4 lub 8 mg/dobę) podawany przez 21 dni zmniejszał ekspozycję na lewonorgestrel, będący składnikiem doustnych środków antykoncepcyjnych. Parametry farmakokinetyczne lewonorgestrelu ulegały istotnej zmianie – średnie wartości Cmax i AUC były niższe o 40%. Etynyloestradiolu AUC nie ulegało zmianie pod wpływem perampanelu w dawce 12 mg, natomiast jego Cmax było mniejsze o 18%.⁶

W związku z powyższym, u pacjentek wymagających stosowania perampanelu w dawce 12 mg/dobę, należy uwzględnić możliwość obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron. W takich przypadkach rekomendowane jest stosowanie dodatkowej, skutecznej metody antykoncepcji, takiej jak wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna lub prezerwatywa.⁷

Interakcje z substratami CYP3A

Badania u osób zdrowych wykazały, że perampanel w dawce 6 mg raz na dobę stosowany przez 20 dni zmniejszał AUC midazolamu (który jest wrażliwym substratem CYP3A) o 13%. Należy zaznaczyć, że przy wyższych dawkach perampanelu nie można wykluczyć silniejszego zmniejszenia ekspozycji na midazolam lub inne wrażliwe substraty CYP3A.⁸

Wpływ induktorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

Silne induktory cytochromu P450, takie jak ryfampicyna i dziurawiec, mogą znacząco zmniejszać stężenie perampanelu w osoczu. Dodatkowo istnieje ryzyko wystąpienia wyższych stężeń reaktywnych metabolitów perampanelu w osoczu podczas jednoczesnego stosowania tych substancji. Również felbamat, który jest znanym czynnikiem zmniejszającym stężenie niektórych produktów leczniczych, może obniżać stężenie perampanelu.⁹

Wpływ inhibitorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

U osób zdrowych, ketokonazol będący inhibitorem cytochromu P450 3A4 (w dawce 400 mg raz na dobę, stosowany przez 10 dni) powodował wzrost wartości AUC perampanelu o 20% i wydłużenie okresu półtrwania perampanelu o 15% (z 58,4 h do 67,8 h). Należy uwzględnić możliwość silniejszego efektu w przypadku stosowania perampanelu łącznie z inhibitorem cytochromu CYP3A o dłuższym niż ketokonazol okresie półtrwania lub podczas długotrwałego stosowania inhibitora.¹⁰

Interakcje z lewodopą

W badaniach przeprowadzonych u osób zdrowych wykazano, że perampanel w dawce 4 mg raz na dobę podawany przez 19 dni nie wpływał na wartości Cmax i AUC dla lewodopy.¹¹

Interakcje perampanelu z alkoholem

Badania interakcji farmakodynamicznych przeprowadzone z udziałem osób zdrowych wykazały, że wpływ perampanelu na wykonywanie zadań wymagających koncentracji i czujności, w tym zdolność prowadzenia pojazdów, był addytywny lub wysoce addytywny w stosunku do wpływu alkoholu. Oznacza to, że jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie perampanelu prowadzi do synergistycznego wzmocnienia działań niepożądanych dotyczących zdolności psychomotorycznych.¹²

Ponadto, wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, ocenianych za pomocą pięciopunktowej skali POMS (ang. Profile of Mood States). Podobne działania mogą wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu perampanelu z innymi lekami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN).¹³

Ze względu na powyższe interakcje zdecydowanie odradza się spożywanie alkoholu podczas terapii perampanelem. Pacjenci powinni być szczegółowo poinformowani o zagrożeniach wynikających z jednoczesnego stosowania perampanelu i alkoholu.

Interakcje w populacji pediatrycznej

Należy podkreślić, że badania dotyczące interakcji perampanelu przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych. Jednak w analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych obejmujących młodzież w wieku ≥ 12 lat oraz dzieci w wieku od 4 do 11 lat, nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu do populacji osób dorosłych. Wskazuje to na podobny profil interakcji perampanelu niezależnie od wieku pacjenta.¹⁴

Tabela interakcji perampanelu z innymi lekami

Przedstawiona tabela zawiera podsumowanie najważniejszych interakcji perampanelu z innymi lekami, z uwzględnieniem mechanizmu interakcji, wpływu na stężenia poszczególnych substancji, zaleceń klinicznych oraz oceny poziomu istotności danej interakcji.

Wnioski i zalecenia kliniczne

Przy stosowaniu perampanelu należy zwrócić szczególną uwagę na następujące interakcje lekowe:

1. Znaczące zmniejszenie stężenia perampanelu przy jednoczesnym stosowaniu leków indukujących enzymy – karbamazepiny, fenytoiny i okskarbazepiny, co może wymagać zwiększenia dawki perampanelu.
2. Potencjalne obniżenie skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel przy dawce perampanelu 12 mg/dobę – konieczne zastosowanie dodatkowych metod antykoncepcji.
3. Zdecydowanie przeciwwskazane jednoczesne spożywanie alkoholu ze względu na addytywny wpływ na funkcje OUN.
4. Wskazana ostrożność przy łączeniu z inhibitorami CYP3A (np. ketokonazolem) ze względu na możliwe zwiększenie ekspozycji na perampanel.
5. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów enzymów (ryfampicyna, dziurawiec), które mogą znacząco zmniejszać stężenie perampanelu.

Wszystkie te interakcje powinny być brane pod uwagę przy ustalaniu optymalnej terapii z zastosowaniem perampanelu, aby zapewnić zarówno skuteczność leczenia, jak i bezpieczeństwo pacjenta.