Mechanizm działania perampanelu

Perampanel jest substancją reprezentującą pierwszą grupę selektywnych, niekompetycyjnych antagonistów glutaminergicznych receptorów jonotropowych AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowy) na neuronach postsynaptycznych. Glutaminian, stanowiący główny neuroprzekaźnik pobudzający w ośrodkowym układzie nerwowym, odgrywa istotną rolę w rozwoju zaburzeń neurologicznych poprzez nadmierne pobudzenie neuronów. Receptory AMPA aktywowane przez glutaminian są odpowiedzialne za najszybsze przewodzenie stanu czynnego między neuronami w mózgu.¹

Badania in vitro potwierdziły, że perampanel nie współzawodniczy z AMPA o wiązanie do receptora AMPA, lecz jest wypierany przez niekompetycyjnych antagonistów tych receptorów. Świadczy to o niekompetycyjnym charakterze jego antagonizmu. W warunkach laboratoryjnych perampanel wykazał zdolność do hamowania wzrostu stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego indukowanego przez AMPA, nie wpływając na sygnalizację związaną z receptorami NMDA. W badaniach in vivo substancja ta znacząco wydłużała okres bez napadów w modelach napadów padaczkowych indukowanych przez AMPA.²

Należy podkreślić, że dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego perampanelu u ludzi w dalszym ciągu wymaga pełnego wyjaśnienia.³

Właściwości farmakodynamiczne

Perampanel należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, o kodzie ATC: N03AX22.⁴

Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna skuteczności

Przeprowadzono analizę farmakokinetyczno-farmakodynamiczną skuteczności na podstawie danych z 3 badań klinicznych oceniających skuteczność perampanelu w częściowych napadach padaczkowych. Dodatkowo przeprowadzono taką analizę w jednym badaniu dotyczącym skuteczności w leczeniu napadów toniczno-klonicznych. W obu przypadkach wykazano, że ekspozycja na perampanel koreluje ze zmniejszeniem częstości występowania napadów padaczkowych.⁵

Wpływ na sprawność psychomotoryczną

Podawanie perampanelu w dawkach od 8 do 12 mg, zarówno jednorazowo jak i wielokrotnie, wykazało zależne od dawki zaburzenie sprawności psychomotorycznej u zdrowych ochotników. Co istotne, wpływ perampanelu na wykonywanie złożonych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, był addytywny lub supraaddytywny w połączeniu z alkoholem, potęgując jego negatywne działanie. Funkcje psychomotoryczne powracały do poziomu sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni od zakończenia terapii perampanelem.⁶

Wpływ na funkcje poznawcze

Badania przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników przy użyciu standardowych metod oceny koncentracji i zdolności zapamiętywania nie wykazały istotnego wpływu perampanelu na funkcje poznawcze, zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podawaniu w dawkach do 12 mg/dobę.⁷

W kontrolowanym placebo badaniu z udziałem młodzieży nie zaobserwowano istotnych zmian funkcji poznawczych mierzonych za pomocą ogólnej skali oceny funkcji poznawczych Systemu CDR (ang.: Cognitive Drug Research) w grupie pacjentów otrzymujących perampanel w porównaniu do placebo. Również w badaniu rozszerzającym, po 52 tygodniach leczenia perampanelem, nie odnotowano istotnych zmian w ogólnym wyniku skali CDR.⁸

Dodatkowo, w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem dzieci i młodzieży leczonych wspomagająco perampanelem, nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian w funkcjach poznawczych w ocenach dokonanych za pomocą skali ABNAS względem stanu wyjściowego.⁹

Wpływ na czujność i nastrój

U zdrowych ochotników przyjmujących perampanel w dawkach od 4 do 12 mg/dobę zaobserwowano zależne od dawki obniżenie poziomu czujności (pobudzenia). Pogorszenie nastroju występowało jedynie przy najwyższej dawce 12 mg/dobę, jednak zmiany te miały charakter nieznaczny i odzwierciedlały ogólny spadek czujności. Wielokrotne podawanie dawki 12 mg/dobę nasilało ponadto wpływ alkoholu na czujność i koncentrację oraz potęgowało takie stany emocjonalne jak gniew, splątanie i depresja, oceniane przy użyciu pięciopunktowej skali POMS (Profile of Mood States).¹⁰

Wpływ na elektrofizjologię serca

Perampanel podawany w dawkach dobowych nieprzekraczających 12 mg nie powodował wydłużenia odstępu QTc ani nie wykazywał zależnego od dawki lub klinicznie istotnego wpływu na czas trwania zespołu QRS.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Częściowe napady padaczkowe

Skuteczność perampanelu w leczeniu częściowych napadów padaczkowych oceniono w trzech wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo jako kontroli. Badania prowadzono u osób dorosłych i młodzieży, stosując perampanel jako leczenie wspomagające przez 19 tygodni. Pacjenci uczestniczący w badaniach cierpieli na częściowe napady padaczkowe z wtórnym uogólnieniem lub bez, a ich stan nie był właściwie kontrolowany mimo stosowania od jednego do trzech leków przeciwpadaczkowych. Warunkiem włączenia pacjentów do 6-tygodniowej fazy wyjściowej było wystąpienie przynajmniej pięciu napadów padaczkowych, przy czym okres bez napadów nie mógł przekraczać 25 dni. W tych trzech badaniach średni czas trwania padaczki u pacjentów wynosił około 21,06 lat, a większość (85,3% do 89,1%) przyjmowała dwa lub trzy leki przeciwpadaczkowe w skojarzeniu, z zabiegami stymulacji nerwu błędnego lub bez.¹²

W dwóch badaniach (badanie 304 i badanie 305) porównywano perampanel w dawkach 8 mg i 12 mg/dobę z placebo, natomiast w trzecim badaniu (badanie 306) porównywano dawki 2 mg, 4 mg i 8 mg/dobę z placebo. We wszystkich trzech badaniach po 6-tygodniowej fazie wyjściowej, służącej ustaleniu częstości napadów przed randomizacją, pacjentów randomizowano i stopniowo zwiększano dawkowanie do osiągnięcia dawki docelowej. Leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, którą następnie zwiększano co tydzień o 2 mg/dobę, aż do osiągnięcia dawki docelowej. Pacjenci, u których wystąpiły nieakceptowalne zdarzenia niepożądane, mogli pozostać przy dotychczasowej dawce lub zmniejszyć ją do takiej, która była wcześniej tolerowana. We wszystkich trzech badaniach po fazie zwiększania dawki następowała trwająca 13 tygodni faza podtrzymywania, podczas której pacjenci otrzymywali stałą dawkę perampanelu.¹³

Wyniki skuteczności w leczeniu częściowych napadów padaczkowych

We wszystkich trzech badaniach łączny odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, wyniósł 19% dla placebo, 29% dla dawki 4 mg, 35% dla dawki 8 mg oraz 35% dla dawki 12 mg. Statystycznie istotną redukcję częstości napadów (w porównaniu do fazy wyjściowej) osiągnięto podczas leczenia perampanelem w dawkach 4 mg/dobę (badanie 306), 8 mg/dobę (badania 304, 305 i 306) oraz 12 mg/dobę (badania 304 i 305) w porównaniu do grupy placebo.¹⁴

Skuteczność perampanelu różniła się w zależności od tego, czy był stosowany w skojarzeniu z lekami przeciwpadaczkowymi będącymi induktorami enzymów, czy niebędącymi induktorami enzymów. Odsetek pacjentów z redukcją napadów o co najmniej 50% wynosił:

• W skojarzeniu z induktorami enzymów: 23% dla dawki 4 mg, 31,5% dla dawki 8 mg i 30% dla dawki 12 mg
• W skojarzeniu z lekami niebędącymi induktorami enzymów: 33,3% dla dawki 4 mg, 46,5% dla dawki 8 mg i 50% dla dawki 12 mg

¹⁵

Badania te wykazały, że podawanie perampanelu raz na dobę w dawkach od 4 mg do 12 mg/dobę jako leczenia wspomagającego było istotnie bardziej skuteczne niż placebo w tej populacji pacjentów.¹⁶

Na podstawie danych z badań klinicznych z placebo stwierdzono, że poprawę kontroli napadów padaczkowych obserwuje się już przy dawce 4 mg/dobę, a zwiększenie dawki do 8 mg/dobę przynosi dodatkowe korzyści terapeutyczne. W populacji ogólnej nie zaobserwowano wzrostu skuteczności przy dawce 12 mg/dobę w porównaniu do dawki 8 mg/dobę. Niemniej u niektórych pacjentów, którzy tolerowali dawkę 8 mg/dobę, ale nie osiągnęli zadowalającej odpowiedzi klinicznej, zwiększenie dawki do 12 mg/dobę przynosiło dodatkowe korzyści. Klinicznie istotne zmniejszenie częstości napadów padaczkowych w porównaniu do placebo osiągnięto już w drugim tygodniu leczenia, gdy pacjenci otrzymywali dawkę dobową 4 mg.¹⁷

W badaniach klinicznych u 1,7% do 5,8% pacjentów leczonych perampanelem nie wystąpiły napady padaczkowe w czasie 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego, w porównaniu do 0% – 1% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁸

Otwarte badanie rozszerzające

97% pacjentów z napadami częściowymi, którzy ukończyli badania randomizowane, zostało włączonych do otwartego badania rozszerzającego (n = 1186). Po 16 tygodniach pacjenci z badania randomizowanego przeszli na leczenie perampanelem, po czym nastąpiła długa faza podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). Średnia stosowana dawka dobowa wynosiła 10,05 mg.¹⁹

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Skuteczność perampanelu w leczeniu wspomagającym u pacjentów w wieku 12 lat i starszych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką, doświadczających napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo (Badanie 332). W badaniu wzięło udział 164 pacjentów (perampanel: n = 82, placebo: n = 82) przyjmujących stałe dawki 1-3 leków przeciwpadaczkowych i doświadczających co najmniej 3 napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych podczas 8-tygodniowego okresu wstępnego. Dawkę perampanelu stopniowo zwiększano przez 4 tygodnie do osiągnięcia dawki docelowej 8 mg/dobę lub najwyższej tolerowanej dawki, a następnie przez kolejne 13 tygodni pacjenci kontynuowali leczenie najwyższą dawką osiągniętą na końcu fazy dostosowywania. Całkowity czas leczenia wynosił 17 tygodni, a badany lek podawano raz na dobę.²⁰

Wyniki skuteczności w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

W badaniu 332 odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o co najmniej 50%, był istotnie wyższy w grupie otrzymującej perampanel (58%) niż w grupie placebo (35,8%), p = 0,0059. Skuteczność terapii różniła się w zależności od stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych:

• Z lekami indukującymi enzymy: 22,2% pacjentów osiągnęło poprawę o 50%
• Z lekami niebędącymi induktorami enzymów: 69,4% pacjentów osiągnęło poprawę o 50%

Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów otrzymujących perampanel łącznie z lekami indukującymi enzymy była niewielka (n = 9).²¹

Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas fazy dostosowywania dawki i leczenia (łącznie), w porównaniu do okresu przed randomizacją, była istotnie wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), p < 0,0001.²²

Podczas 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego brak napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych stwierdzono u 30,9% pacjentów (25/81) leczonych perampanelem, w porównaniu do 12,3% (10/81) pacjentów otrzymujących placebo.²³

Skuteczność w innych podtypach napadów uogólnionych

Nie określono dokładnie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania perampanelu u pacjentów z napadami mioklonicznymi. Dostępne dane są niewystarczające do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków. Podobnie, nie wykazano skuteczności perampanelu w leczeniu napadów nieświadomości.²⁴

W badaniu 332, w podgrupie pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, u których występowały również napady miokloniczne, brak napadów stwierdzono u 16,7% (4/24) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 13% (3/23) pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów z równoczesnymi napadami nieświadomości, brak napadów wystąpił u 22,2% (6/27) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 12,1% (4/33) pacjentów otrzymujących placebo. Całkowity brak jakichkolwiek napadów zaobserwowano u 23,5% (19/81) pacjentów leczonych perampanelem, wobec 4,9% (4/81) pacjentów w grupie placebo.²⁵

Otwarte badanie rozszerzające – napady toniczno-kloniczne

Spośród 140 pacjentów, którzy ukończyli badanie 332, 114 pacjentów (81,4%) włączono do otwartego badania rozszerzającego. U pacjentów z badania randomizowanego zmieniono leczenie na perampanel w ciągu 6 tygodni, a następnie rozpoczęto długą fazę podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). W badaniu tym dominujące dawki dobowe mieściły się w zakresie: od ponad 4 do 8 mg/dobę u 73,7% (84/114) pacjentów oraz od ponad 8 do 12 mg/dobę u 16,7% (19/114) pacjentów. Redukcję częstości napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o co najmniej 50% obserwowano u 65,9% (29/44) pacjentów po roku leczenia w badaniu rozszerzającym (w odniesieniu do wyjściowej częstości napadów przed rozpoczęciem podawania perampanelu). Dane te są zgodne z wynikami dotyczącymi procentowej zmiany częstości napadów i pokazują, że redukcja napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o 50% ma charakter długotrwały od około 26 tygodnia do końca 2 roku obserwacji. Podobne rezultaty uzyskano analizując występowanie wszystkich rodzajów napadów w czasie oraz występowanie napadów mioklonicznych.²⁶

Zmiana leczenia na monoterapię

W retrospektywnym badaniu dotyczącym praktyki klinicznej analizowano 51 pacjentów z padaczką otrzymujących perampanel jako leczenie wspomagające, u których zmieniono schemat leczenia na monoterapię perampanelem. Większość tych pacjentów miała w wywiadzie napady częściowe. U 14 pacjentów (27%) konieczny był powrót do schematu leczenia wspomagającego w kolejnych miesiącach. 34 pacjentów obserwowano przez co najmniej 6 miesięcy, z czego 24 (71%) kontynuowało monoterapię perampanelem przez minimum pół roku. 10 pacjentów było obserwowanych przez co najmniej 18 miesięcy, a 3 z nich (30%) utrzymało monoterapię perampanelem przez co najmniej 18 miesięcy.²⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań perampanelu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki opornej na leczenie (zespoły padaczkowe w zależności od obszaru wyładowań i wieku).²⁸

W trzech kluczowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo uczestniczyło 143 osób w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki uzyskane w tej grupie wiekowej były porównywalne z obserwowanymi u osób dorosłych.²⁹

W badaniu 332 wzięły udział 22 osoby w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki uzyskane dla tej młodzieży były zbliżone do wyników obserwowanych u pacjentów dorosłych.³⁰

Ocena funkcji poznawczych u młodzieży

Przeprowadzono 19-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie z grupą kontrolną placebo oraz otwartym badaniem rozszerzającym (badanie 235), mające na celu ocenę krótkoterminowego wpływu perampanelu na funkcje poznawcze u młodzieży. Badanie objęło 133 pacjentów w wieku od 12 do mniej niż 18 lat (perampanel: n = 85, placebo: n = 48) z niewystarczająco kontrolowanymi częściowymi napadami padaczkowymi. Dawka docelowa perampanelu wynosiła od 8 do 12 mg na dobę. Funkcje poznawcze oceniano za pomocą parametru t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR, obejmującej pięć obszarów: skupienie uwagi, ciągłość uwagi, jakość pamięci długoterminowej, jakość pamięci operacyjnej oraz szybkość pamięci.³¹

Średnia zmiana (SD) od punktu początkowego do końca leczenia w fazie podwójnie ślepej (19 tygodni) w parametrze t w ogólnej skali CDR wynosiła 1,1 (7,14) w grupie placebo oraz -1 (8,86) w grupie perampanelu, z różnicą między grupami w średnich liczonych metodą najmniejszego kwadratu (95% CI) wynoszącą -2,2 (-5,2; 0,8). Różnica ta nie była istotna statystycznie (p = 0,145). Wartości parametru t w punkcie początkowym dla placebo i perampanelu wyniosły odpowiednio 41,2 (10,7) oraz 40,8 (13).³²

W otwartym badaniu rozszerzającym (n = 112), średnia zmiana (SD) od punktu początkowego do końca leczenia (52 tygodnie) w parametrze t w ogólnej skali CDR wynosiła -1 (9,91), co również nie było statystycznie istotne (p = 0,96). Po okresie leczenia perampanelem trwającym do 52 tygodni (n = 114) nie zaobserwowano wpływu na wzrost kości. Po dłuższym okresie leczenia, do 104 tygodni (n = 114), nie stwierdzono również wpływu na masę ciała, wzrost ani rozwój płciowy.³³

Badania u dzieci (4-11 lat)

Przeprowadzono badanie metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej (Badanie 311), mające na celu ocenę zależności między ekspozycją na perampanel a skutecznością leczenia wspomagającego u 180 dzieci (w wieku od 4 do 11 lat) z niewystarczająco kontrolowanymi napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi. Przez 11 tygodni dostosowywano dawkę do osiągnięcia dawki docelowej 8 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 12 mg/dobę) u pacjentów nieprzyjmujących jednocześnie leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A, albo 12 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 16 mg/dobę) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe indukujące CYP3A. Uzyskaną dawkę perampanelu utrzymywano przez 12 tygodni do zakończenia głównej fazy badania (łącznie 23 tygodnie ekspozycji). Pacjenci włączeni do badania kontynuacyjnego byli leczeni przez dodatkowe 29 tygodni, co dało łączny czas ekspozycji wynoszący 52 tygodnie.³⁴

Wyniki u dzieci z częściowymi napadami padaczkowymi

U pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi (n = 148) mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów z redukcją napadów o co najmniej 50% i odsetek pacjentów bez napadów po 23 tygodniach leczenia perampanelem wynosiły odpowiednio -40,1%, 46,6% (n = 69/148) oraz 11,5% (n = 17/148) dla wszystkich napadów częściowych. Efekt leczenia utrzymywał się po 52 tygodniach stosowania perampanelu, z medianą zmniejszenia częstości napadów wynoszącą -69,4% (tygodnie 40-52, n = 108), odsetkiem pacjentów z redukcją napadów o 50% na poziomie 62% (n = 67/108) i odsetkiem pacjentów bez napadów wynoszącym 13% (n = 14/108).³⁵

W podgrupie pacjentów z napadami częściowymi z wtórnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 54) wartości te wynosiły odpowiednio -58,7%, 64,8% (n = 35/54) oraz 18,5% (n = 10/54). Również w tej grupie efekt utrzymywał się po 52 tygodniach, z medianą redukcji częstości napadów wynoszącą -73,8% (tygodnie 40-52, n = 41), odsetkiem pacjentów z redukcją napadów o 50% na poziomie 80,5% (n = 33/41) i odsetkiem pacjentów bez napadów wynoszącym 24,4% (n = 10/41).³⁶

Wyniki u dzieci z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi

U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22, w tym 19 pacjentów w wieku 7 do <12 lat i 3 pacjentów w wieku 4 do <7 lat) mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów z redukcją napadów o co najmniej 50% i odsetek pacjentów bez napadów wynosiły odpowiednio -69,2%, 63,6% (n = 14/22) oraz 54,5% (n = 12/22). Efekt terapeutyczny utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia, z medianą redukcji częstości napadów wynoszącą -100% (tygodnie 40-52, n = 13), odsetkiem pacjentów z redukcją napadów o 50% na poziomie 61,5% (n = 8/13) i odsetkiem pacjentów bez napadów wynoszącym 38,5% (n = 5/13). Wyniki te należy jednak interpretować z dużą ostrożnością ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów.³⁷

Podobne rezultaty uzyskano w podgrupie pacjentów z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19, w tym 17 pacjentów w wieku 7 do <12 lat i 2 pacjentów w wieku 4 do <7 lat), gdzie odnotowano wartości wynoszące odpowiednio -56,5%, 63,2% (n = 12/19) i 52,6% (n = 10/19). Efekt terapeutyczny utrzymywał się po 52 tygodniach leczenia perampanelem, z medianą redukcji częstości napadów wynoszącą -100% (tygodnie 40-52, n = 11), odsetkiem pacjentów z redukcją napadów o 50% na poziomie 54,5% (n = 6/11) i odsetkiem pacjentów bez napadów wynoszącym 36,4% (n = 4/11). Również w przypadku tych wyników konieczna jest ostrożna interpretacja ze względu na bardzo małą liczebność grupy badanej.³⁸