Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Fulwestrant Accord

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania fulwestrantu opierają się na szeregu badań toksykologicznych i farmakologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące profilu bezpieczeństwa przedklinicznego leku Fulwestrant Accord.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W przeprowadzonych badaniach toksykologicznych fulwestrant charakteryzował się niską toksycznością ostrą. Zarówno Fulwestrant 250 mg roztwór do wstrzykiwań, jak i fulwestrant w innych postaciach wykazywał dobrą tolerancję u wszystkich badanych gatunków zwierząt podczas podawania wielokrotnego.²

W miejscu podania substancji obserwowano reakcje obejmujące zapalenie mięśni i ziarniniaki, które były spowodowane działaniem substancji pomocniczych preparatu. W badaniach przeprowadzonych na królikach stwierdzono, że zapalenie mięśni w miejscu iniekcji fulwestrantu było bardziej nasilone niż w miejscu podania próbki kontrolnej zawierającej sól fizjologiczną.³

Działanie antyestrogenowe i wpływ na układ rozrodczy

Badania na szczurach i psach po wielokrotnym podaniu domięśniowym fulwestrantu wykazały objawy związane z jego działaniem antyestrogenowym. Efekty te dotyczyły przede wszystkim żeńskiego układu rozrodczego oraz narządów wrażliwych na działanie hormonów u obu płci. U psów, którym przewlekle (przez 12 miesięcy) podawano fulwestrant, zaobserwowano zapalenie tętnic obejmujące różne tkanki.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach, którym podawano fulwestrant drogą doustną i dożylną, zaobserwowano wpływ na układ sercowo-naczyniowy. Po podaniu doustnym odnotowano niewielkie uniesienie odcinka ST w badaniu EKG, natomiast po podaniu dożylnym wystąpił jeden przypadek zahamowania zatokowego. Należy podkreślić, że te działania wystąpiły przy ekspozycji znacznie wyższej niż u ludzi (Cmax >15 razy), co sugeruje ich ograniczone znaczenie kliniczne dla bezpieczeństwa pacjentów.^{15 razy) i prawdopodobnie mają ograniczone znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów w praktyce klinicznej.”>5}

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania nie wykazały działania genotoksycznego fulwestrantu, co stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa substancji.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój zarodka/płodu

Wpływ fulwestrantu podawanego w dawkach zbliżonych do dawek leczniczych na reprodukcję oraz rozwój zarodka i/lub płodu wiąże się bezpośrednio z jego mechanizmem działania antyestrogenowego. W badaniach na szczurach obserwowano:

• Odwracalne zmniejszenie płodności samic
• Zmniejszone przeżycie zarodków
• Dystocję (trudności podczas porodu)
• Zwiększoną częstość wad płodów, w tym patologiczne zgięcie śródstopia

U samic królików otrzymujących fulwestrant odnotowano:

• Poronienia
• Zwiększoną masę łożyska
• Obumieranie zarodków po zagnieżdżeniu
• Zwiększoną częstość nieprawidłowości u płodów, w tym wsteczne przesunięcie obręczy miednicy i 27. kręgu przedkrzyżowego

Powyższe obserwacje potwierdzają wpływ działania antyestrogenowego fulwestrantu na procesy reprodukcyjne.⁷

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego fulwestrantu na różnych modelach zwierzęcych:

1. Badanie na szczurach (podanie domięśniowe): U samic szczurów otrzymujących dużą dawkę fulwestrantu (10 mg/szczura/15 dni) zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnych ziarniszczaków jajnika. U samców odnotowano zwiększoną częstość guzów pochodzących z komórek Leydiga w jądrach.
2. Badanie na myszach (podanie doustne): Fulwestrant podawany w dawkach dobowych 150 mg/kg m.c. i 500 mg/kg m.c. prowadził do zwiększonej częstości występowania nowotworów sznura płciowego i zrębu jajnika (zarówno łagodnych, jak i złośliwych).

Analizę wyników tych badań należy interpretować uwzględniając wartości AUC. U szczurów po podaniu największej dawki bez obserwowanego działania (NOEL) wartość AUC była około 1,5-krotnie większa niż oczekiwana ekspozycja u kobiet i 0,8-krotnie większa od ekspozycji u mężczyzn. U myszy wartość AUC była około 0,8-krotnie większa od oczekiwanej ekspozycji zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn.⁸

Indukcja obserwowanych nowotworów wiąże się ze zmianami stężenia gonadotropin wynikającymi z hormonalnego sprzężenia zwrotnego, spowodowanego działaniem antyestrogenowym u zwierząt czynnych rozrodczo. Z tego powodu wyniki tych badań nie są uznawane za istotne dla stosowania fulwestrantu u kobiet po menopauzie w leczeniu zaawansowanego raka piersi.⁹

Ocena ryzyka dla środowiska

Przeprowadzone badania oceny ryzyka dla środowiska wskazują, że fulwestrant ma potencjał do wywoływania działań niepożądanych w środowisku wodnym, co należy uwzględnić przy utylizacji produktu.¹⁰